原发性胆汁性胆管炎抗体及肝外疾病研究

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　　摘要：原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种以胆汁淤积为特点的慢性自身免疫性肝病，可发展至肝硬化甚至肝衰竭，早期诊断PBC十分重要。PBC患者多数合并自身免疫性相关肝外疾病，包括干燥综合征、系统性硬化症、甲状腺疾病等。本文总结了PBC相关抗体及相关肝外疾病的研究，帮助临床医生对PBC的诊断及治疗。
　　关键词：原发性胆汁性胆管炎;抗体;肝外疾病
　　中图分类号：R575.7                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.12.016
　　文章编号：1006-1959（2019）12-0050-03
　　Abstract：Primary biliary cholangitis （PBC） is a chronic autoimmune liver disease characterized by cholestasis， which can progress to cirrhosis and even liver failure. It is important to diagnose PBC early. Most patients with PBC have autoimmune-related extrahepatic diseases， including Sjogren's syndrome， systemic sclerosis， and thyroid disease. This article summarizes the study of PBC-related antibodies and related extrahepatic diseases to help clinicians diagnose and treat PBC.
　　Key words：Primary biliary cholangitis;Antibody;Extrahepatic disease
　　原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC），旧称原发性胆汁性肝硬化，是一种病理表现为免疫介导的胆道上皮细胞损伤、胆汁淤积和进行性纤维化的自身免疫性肝病，最终发展为胆汁性肝硬化[1]。PBC被认为是一种多因素疾病，是由遗传因素和环境因素相互作用引起[2]，发病以中年女性多见，通常根据患者胆汁淤积的表现、血清抗线粒体抗体（AMA）阳性做出诊断。近年来自身免疫性肝病的发生率呈明显上升趋势，虽然高达50%的患者在诊断时无症状，但当出现症状时往往会对生活质量和功能状态产生重大影响，特征性症状包括瘙痒、疲劳和日益认识到的轻度认知障碍[3]，因此早期通过抗体检测明确诊断极其重要。现如今关于PBC合并其他自身免疫性疾病的问题越来越引起关注。PBC患者至少有60%的机率出现自身免疫性肝外疾病，包括风湿性、内分泌性、皮肤性疾病等[4]。本文总结了PBC相关抗体及相关肝外疾病的研究，现综述如下。
　　1 PBC相关抗体
　　1.1抗线粒体抗体（AMA）  1987年，抗线粒体抗体识别线粒体自身抗原这一发现，标志着PBC研究新时代的到来，对PBC的理解取得了实质性进展[2]。高滴度血清AMA是PBC的敏感指标，其识别的抗原主要是位于线粒体内膜上的丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位（PDC-E2），PBC肝组织中也可见CD4+CD8+ PDC-E2特异性T淋巴细胞浸润[5]。超过90%的PBC患者AMA阳性，AMA可分为M1～M9共9个亚型，其中AMA-M2对PBC特异性最高。当AMA阳性同时存在血清肝功能异常时，才能够诊断PBC，有研究发现6例AMA阳性但碱性磷酸酶正常的患者中，仅有1例会在5年内出现PBC，应对AMA阳性但血清肝功能正常的患者进行随访，每年对肝脏进行生化等相关评估[6]。刘红虹等[7]发现AMA-M2阳性率在肝硬化期及非肝硬化期无统计学意义，提示AMA-M2可作为筛选指标，但与病情进展可能无直接相关性。曹季军等[8]也提出，PBC患者中AMA-M2抗体与肝功能的变化无相关性。尽管在PBC患者机体中，AMA-M2是PBC的特异性抗体，但有10%的PBC患者AMA-M2阴性[9]，因此完善更多血清抗体和标记物（如抗核抗体等）检测，一方面可使患者避免肝穿刺有创检查，另一方面能增加AMA阴性患者诊断PBC的敏感性。研究发现[10]，唾液中AMA-M2水平与血清AMA-M2水平呈正相关，血清学检测有许多局限性，包括带来不便、侵袭性和感染风险，唾液AMA-M2测试可能是一种更具成本效益且方便的诊断PBC的方法。
　　1.2抗核抗体（ANA）  ANA是以细胞的核成分为靶抗原的自身抗体的总称，它对多种自身免疫性疾病都具有诊断价值，其与风湿性疾病的关联尤为密切，在慢性活动性肝炎中ANA也有一定的检出率。董玉琳[11]研究发现，ANA在自身免疫性肝炎（AIH）和PBC的阳性率分别为61.11%和64.28%。有研究[12]对322例PBC患者进行抗体检测，发现抗核抗体阳性率为87.0%。李沛然等[13]研究结果显示，ANA阳性的PBC患者多表现为中滴度（≥1∶320）的核膜型或者核點型，这两种核型的ANA都可以被纯化提取为相应的特异性抗原：GP210（核膜型）、SP100（核点型）、PML（核点型）。黄程勇等[14]也发现PBC患者中ANA滴度以中高滴度为主，但核型以胞浆颗粒型和核颗型为主。有学者认为[15]，ANA核膜型和核浆点型是PBC较特异核型，对PBC筛选起到辅助诊断作用，由此可见，ANA核型分析是自身免疫性疾病筛查的重要指标。 　　目前国内PBC发病率呈上升趋势，在无相关症状的隐匿期达到早期诊断尤为重要[16]。抗GP210、抗SP100是抗核抗体的亚组，其在PBC患者中的诊断价值已在许多研究中得到验证[17]。吴婷婷等[9]发现GP210的检测可能会有助于AMA-M2阴性的患者的诊断，因为GP210阳性主要出现在AMA/AMA-M2阴性的PBC患者中。另有报道显示，虽然GP210、SP100这些抗体的总体阳性率在PBC患者中不高，但在AMA阴性的PBC患者中可达85%[18]。目前多个研究报道称GP210阳性的PBC患者有更严重的胆汁淤积表现和肝功能损害，预后不佳。李凤惠等[19]报道抗GP210抗体阳性患者预后较差，其研究提示抗GP210阳性组Mayo评分高于阴性组，同时还发现抗GP210阳性组肝衰竭发生率高，在随访期间死于肝脏相关疾病的概率也较高。有研究报道称抗SP100与反复泌尿系统感染高度相关[18]。
　　1.3其他抗体  王美云等[20]研究发现，109例抗着丝点抗体（ACA）阳性患者中PBC占7例（6.42%）。王妙婵等[21]研究报道，在AMA-M2阴性的PBC患者中ACA阳性率高达80%，而ACA在所有PBC患者中的阳性率为56.4%，表明ACA可作为AMA-M2阴性PBC患者的一个重要标志。田辉[22]则认为目前PBC患者ACA阳性的临床意义不明确，因为ACA是限制型系统性硬化症最特异的抗体（90%以上患者均可出现），尚不清楚ACA阳性是表示限制型系统性硬化症临床前期的标志物还是代表一种独特的PBC亚型，亦或只是表明免疫失调的偶然现象。祁双等[23]研究发现抗表达类泛素化修饰物（SUMO）抗体在PBC的诊断特异度高达99%，其灵敏度保持在86%，高特異度的抗SUMO抗体有望成为PBC诊断的一种新型抗体，这也提示SUMO在疾病中的表达研究初见成效。研究[24]认为抗PML抗体与中国人群PBC疾病进程的关系需进一步研究，目前认为抗PML抗体检测对中国人群PBC早期诊断意义不大。相关研究发现[5]，抗kelch样12和抗己糖激酶1在AMA阴性PBC中的阳性率分别为35%和22%，但该检测尚未广泛开展。
　　2 PBC相关肝外疾病
　　2.1干燥综合征（SS）  SS是以侵犯唾液腺和泪腺等外分泌腺的一种慢性系统性疾病[25]。PBC与SS都有以上皮细胞为炎症靶点的特点。有研究对322例PBC患者进行结缔组织病检查，发现150例患者患有一个或多个结缔组织病，最常见为SS（121例）[12]。PBC患者中有26%～93%唾液腺活检组织学特征符合SS，有47%～73%存在眼干、口干症状[26]。对于存在口干、眼干的患者需注意改变生活习惯和环境，使用唾液替代品、人工泪液等对症处理。白晓莉等[27]研究发现，130例PBC合并SS的患者中，熊去氧胆酸（UDCA）联合泼尼松龙治疗的效果优于单独使用UDCA治疗，联合治疗可改善患者的部分肝功能和免疫球蛋白指标。
　　2.2系统性硬化症（SSc）  SSc是一种引起皮肤增厚和内脏器官纤维化的慢性自身免疫性结缔组织病[25]。近几年国内外关于PBC合并SSc的报道陆续出现。王晓东[28]研究发现9例PBC合并SSc患者，7例SSc的临床症状或体征早于PBC的临床表现，1例PBC诊断早于SSc，1例PBC和SSc几乎同时发病，表明SSc的发病通常早于PBC。有研究报道80例PBC患者中，10例PBC患者满足早期SSc诊断标准，5例患者确诊SSc，同时发现PBC合并和不合并SSc的患者中，在转氨酶、碱性磷酸酶方面无差异[29]。
　　2.3其他风湿性疾病  PBC患者中类风湿关节炎（RA）的患病率在1.8%～5.6%[4]。若PBC患者出现关节症状，需结合患者关节病变特点及辅助检查，以明确是PBC引起的关节病变还是RA，避免误诊[30]。PBC与系统性红斑狼疮（SLE）的关系很少报道，在英国和日本文献中仅发表了34例[4]。王立等[31]报道在322例PBC中，PBC合并SLE共12例，占全部PBC患者3.7%，均为女性患者。当PBC合并其他自身免疫性疾病时，患者应配合使用免疫抑制剂和肿瘤坏死因子拮抗剂进行治疗，例如甲氨蝶呤是RA治疗的一线用药。
　　2.4甲状腺疾病  Floreani A等[32]对921例PBC患者随访观察，共有150例（16.3%）患有甲状腺疾病，其中94例（10.2%）为桥本氏甲状腺炎，15例（1.6%）为Graves病，22例（2.4%）为多结节性甲状腺肿，7例（0.8%）为甲状腺癌，此外还发现甲状腺疾病的存在并不影响肝脏并发症的发生率或PBC的自然病程。相关文献也提出，自身免疫性甲状腺疾病本身似乎并不显著影响PBC的自然史[33]。2015年PBC诊治共识中指出，约15%～25%的PBC患者合并有甲状腺疾病，且通常在PBC起病前即可存在，建议在诊断PBC时均应检测甲状腺功能并定期监测[34]。
　　2.5皮肤病  结合现有相关文献报道，虽然仍有部分学者坚持PBC可能与白癜风、银屑病、扁平苔藓、甚至罕见的褶皱处无菌性脓疱病相关，但目前缺乏任何皮肤病与PBC之间的明确关系[4，22]。
　　3总结
　　PBC是一种慢性自身免疫性肝病，最终将发展为肝硬化，随着诊断技术及研究水平的提高，更多自身抗体谱的检测应用于临床工作中，对于PBC诊断及预后有重要意义。目前本病在临床上并不少见，且常合并其他自身免疫性疾病，临床医师应进行详细的病史询问及体格检查达到早期诊断及早期治疗。
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　　收稿日期：2019-3-9;修回日期：2019-3-22
　　编辑/杨倩
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