芳香化酶和白细胞介素6在子宫内膜癌雌激素原位合成中正向反馈环路的机制研究

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　　摘要：在妇科肿瘤中子宫内膜癌是一种常见肿瘤，根据有关数据显示，每年患有该疾病的人数达49000人，死亡人数占1/ 10。针对子宫内膜癌治疗中可以采用无孕激素拮抗的持续雌激素，睾酮向雌激素和雄烯二酮是由芳香化酶p450转化而來的，虽然对于绝经后的妇女来说其体内存在较低水平的雌激素，但肿瘤内局部雌激素会导致肿瘤雌激素水平含量高。通过研究发现，白细胞介素6的产生是于多种恶性肿瘤相关的，同时该物质能够在宫颈癌，乳腺癌中诱导芳香化酶表达，通过研究发现白细胞介素6是雌激素的重要调控基因。
　　关键字：芳香化酶;白细胞介素6;子宫内膜癌;雌激素原位合成;正向反馈环路
　　子宫内膜癌是一种女性常见的恶性肿瘤，根据统计目前该疾病成为女性恶性肿瘤的第四位，导致出现子宫内膜样腺癌，雌激素原理是由于无孕激素拮抗的雌激素刺激之后，能够使子宫内膜细胞持续增值，最终失去控制导致细胞恶性转化。对于育龄妇女来说，由于卵巢孕激素分泌周期运气素会使。雌激素致癌也解释了育龄少女会存在宫内膜癌发生。然而该理论也无法解释为何具备孕激素周期的孕龄妇女仍存在子宫内膜癌的发生，也无法解释在无孕激素拮抗的情况下，大多绝经后妇女并没有患内膜癌。芳香化酶是重要的限速酶，细胞色素氧化酶的一种，在体内雌激素合成部位中表达，芳香化酶对于雌激素合成来说是十分重要的。此外，乳腺癌恶性上皮细胞可通过分泌大量的肿瘤坏死因子，进一步阻止纤维细胞分化为成熟脂肪细胞。
　　1  白细胞介素6和芳香化酶在子宫内膜组织中的表达
　　子宫内膜癌是一种雌激素依赖肿瘤，然而很多研究患者血浆雌激素水平不一定呈现升高趋势，并且绝经之后妇女血浆中的雌激素水平低于绝经前。很多研究表明在癌组织中，雌激素要高于正常组织，说明雌激素不仅能够实现内分泌作用于靶器官中，同时还可以通过局部原位合成方式以自分泌和旁分泌方式，在肿瘤发生和生物行为中起关键作用。在雌激素合成过程中芳香化酶是一种重要的限速酶。白细胞介素6能够在宫颈癌，乳腺癌中诱导芳香化酶表达。通过临床样本收集和免疫组织化学分析，我们发现相比正常的子宫内膜组织来说，白细胞介素6能够在子宫内膜癌组织中产生大量表达，而且对于芳香化酶来说，在子宫内膜癌组织中相比正常子宫内膜组织表达量要高。研究表明，在子宫内膜癌中其水平高于正常水平。说明芳香化酶能够在肿瘤发生和生物学行为中起关键作用，人体底物是胆固醇，经过六步反应最终形成雌激素。。
　　2  白细胞介素6合芳香化酶在子宫内膜癌上皮和间质细胞中的表达
　　正常的细胞以及其环境存在动态平衡，两者通过共同作用之后能够实现细胞活性的调控，并能够决定细胞分化，凋亡，表面因子的分泌产生，而肿瘤恶变能够打破这一平衡，在研究过程中发现雌激素能够诱导子宫内膜癌细胞中白细胞介素6的大量表达，同时在子宫内膜癌组织中白细胞介素5和芳香化酶能够大量表达，而且在上皮细胞中间质细胞表达的芳香化酶和白细胞介素6具有一定的相关性，说明两者是通过协同作用能够升高肿瘤局部雌激素水平，可通过子宫内膜癌细胞株以及原代提取子宫内膜癌间质细胞，进一步分析两者的关系，进而阐明雌激素对于白细胞介素6的表达调控机制。同时发现，白细胞介素6能够显著提高间质细胞中芳香化酶的表达量以及雌激素浓度，利用雌激素刺激子宫内膜癌细胞株之后，发现白细胞介素6因子以及蛋白表达水平能够显著升高。利用人重组细胞因子，白细胞介素6直接刺激培养的间质细胞，结果发现芳香化酶的酶活性，蛋白水平都显著升高，说明白细胞介素能够显著提高芳香化酶的表达，能够将培养液中的雄激素催化为雌激素，进一步说明在体内环境中由上皮细胞分泌的白细胞介素6是以旁分泌的方式与间质细胞作用的，能够促进方向画面的表达。
　　3  雌激素原位合成的正向反馈机制
　　由于子宫内膜癌的肿瘤环境能够为局部肿瘤合成提供便利条件，使肿瘤局部形成高浓度雌激素环境，而不依赖于外周激素供给。通过研究发现，利用雌激素能够诱导上皮细胞中白细胞介素6的表达，同时白细胞介素6能够通过旁分泌的方式上调节上皮细胞中芳香化酶的活性，形成雌激素局部合成的正向反馈机制。通过构建动物模型表明白细胞介素6Ab能够有效抑制E2诱导的肿瘤体积，并增加肿瘤局部雌激素的浓度，通过免疫毒中染色，结果表明，E2能够刺激白细胞介素6的大量表达，而白细胞介素6Ab能够用于芳香化酶表达抑制。
　　小结
　　在女性恶性肿瘤中子宫内膜癌是一种常见的肿瘤之一，而在子宫内膜癌的发生过程中，肿瘤原位雌激素的合成起着十分重要的作用，实际合成中限速酶是芳香化酶。通过研究发现，肿瘤上皮和间质细胞作用能够促进芳香化酶活性表达。通过研究发现在芳香化酶与白细胞介素6之间存在正向反馈机制，因而能够通过E2以NF-KB以及ERa协同作用进一步诱导肿瘤上皮细胞分泌白细胞介素6，以旁分泌的方式刺激间质细胞，使方芳香化酶大量表达，进而增加肿瘤局部E2合成量。而白细胞介素6Ab能够阶段这一环路抑制芳香美的表达，导致肿瘤原位E2浓度降低，因此在子宫内膜癌局部E2中芳香化酶和白细胞介素6能够作为子宫内膜癌的治疗靶点。
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