NOACS治疗房颤合并急性冠脉综合征的研究

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　　摘要：心房颤动合并急性冠脉综合征的发病率逐年增高，其治疗方案越来越受到人们的关注。由于冠脉血栓和房颤血栓的形成机制不同，因此抗栓治疗的难点在于如何平衡出血和血栓风险，以减少并发症的发生。近年来，新型口服抗凝药物的上市为抗栓治疗提供了新的思路，本文将对新型口服抗凝药物在房颤合并急性冠脉综合征患者抗栓治疗方面的相关研究进行综述。
　　关键词：心房颤动;急性冠脉综合征;新型口服抗凝药
　　中图分类号：R541.4;R541.75                             文献标识码：A                         DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.010
　　文章编号：1006-1959（2019）13-0028-04
　　Abstract：The incidence of atrial fibrillation complicated with acute coronary syndrome has increased year by year， and its treatment plan has attracted more and more attention. Because of the different mechanisms of coronary thrombosis and atrial fibrillation， the difficulty in antithrombotic therapy is how to balance the risk of bleeding and thrombosis to reduce the incidence of complications. In recent years， the launch of new oral anticoagulant drugs has provided new ideas for antithrombotic therapy. This article will review the related research on new oral anticoagulant drugs in the treatment of atrial fibrillation with antithrombotic therapy in patients with acute coronary syndrome.
　　Key words：Atrial fibrillation;Acute coronary syndrome;New oral anticoagulants
　　冠心病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）是目前临床上最为常见的心血管疾病，而房颤是我国最常见的心律失常性疾病。随着老年人口不断增长，冠心病并发房颤患者数量不断增加[1]。6%～21%的急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者伴有心房颤动（atrial fibrillation，AF），而在冠心病接受选择性经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者中，5%～8%的患者合并有房颤[2-5]。在急性冠脉综合征合并房颤的患者中，既需要抗凝药物预防卒中，又需要双联抗血小板药物（DAPT）预防冠脉血栓事件的发生。但在服用抗凝药物的同时服用双重抗血小板药物（三联疗法）会导致患者出血风险显著上升。因此如何平衡这类患者出血与缺血风险以及预防缺血或出血并发症是备受关注的问题。目前，新型口服抗凝药（new oral anticoagulants，NOACS）对于房颤合并急性冠脉综合征患者的作用越来越受到人们关注，许多大型试验也随之开展。本文主要综述近期发表的NOACS大型临床试验以及国际间的专家共识和指南，现报告如下。
　　1 NOACS的作用机制
　　NOACS分为两大类，分别是直接凝血酶（因子Ⅱa）抑制剂（达比加群）和直接因子Xa抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班）。与华法林相比，这些NOACS具有可预测的药物动力学特征，并且不需要常规的抗凝血剂监测。达比加群在经过严格的Ⅲ期临床试验后，美国食品药品管理局（FDA）2010年批准其上市，以预防非瓣膜性房颤患者脑卒中。之后，利伐沙班和阿哌沙班分别在2011年和2012年获得批准上市，依多沙班则在2015年获得了FDA的批准[6]。
　　1.1达比加群  达比加群以高亲和力和特异性结合凝血酶，抑制结合纤维蛋白的凝血酶和未结合的凝血酶。与利伐沙班和阿哌沙班不同，达比加群酯是一种口服前体药物，通过肠道，血浆和肝脏中普遍存在的非特异性酯酶快速吸收并完全水解为活性分子达比加群[7， 8]。
　　1.2依多沙班、利伐沙班及阿哌沙班  依多沙班、利伐沙班和阿哌沙班是高特异性、直接抑制因子Xa的口服药物，对Xa因子以及凝血酶原酶复合物均有强效的抑制作用。同时利伐沙班对因子Xa活性呈剂量依赖性抑制的作用。
　　2 NOACS临床试验
　　2.1房颤患者PCI术后抗栓方案选择  由于房颤患者PCI术后抗栓的特殊性，需要慎重衡量二联方案（氯吡格雷+口服抗凝药）或三联方案（氯吡格雷+阿司匹林+口服抗凝药）。前瞻性多中心随机对照研究WOEST实验通过为期1年的观察，比较了二联方案与三联方案的安全性和有效性，结果表明二联治疗（无阿司匹林）与三联治疗相比可显著减少出血并发症，且不会增加血栓事件的发生率[9]。提示对于房颤患者在PCI术后，采用二联抗栓方案是比较理想的选择。但WOEST实验存在一定的局限性，主要在于该研究仅纳入了573例患者，样本量过少，且仅随访了1年，时间较短，需要更长时间的随访观察。Oscar ？魻等[10]纳入了263例患者进行了以医院为基础的回顾性队列研究，结果证实三联疗法和二联疗法的栓塞率和出血率相似，虽然样本量小的问题仍然存在，但对于二联疗法的有效性和安全性仍提供了有力佐证。类似实驗与上述实验结果相似[11， 12]，提示二联疗法是房颤患者PCI术后抗栓方案的更优选择。然而，由于上述试验没有使用新型抗凝药，因此并不能确定新型抗凝药与氯吡格雷和（或）阿司匹林联合应用的效果。 　　2.2 NOACS在房颤患者合并ACS或PCI的抗栓方案中的应用  随着NOACS的优势逐渐为人们所重视，围绕NOACS用于房颤患者时的安全性和有效性展开大量试验。较早进行相关研究的大型试验ROCKET-AF试验比较了在高危房颤患者中使用利伐沙班和华法林的效果，结果表明利伐沙班组的血栓栓塞事件发生率较华法林组降低，且利伐沙班组颅内出血和致死性出血发生率显著降低，证实了利伐沙班的有效性和安全性，为其在高危患者中的应用优势提供了证据[13]。类似的大型试验如RE-LY试验[14]、ARISTOTLE试验、ENGAGE-AF试验[15]均证实了达比加群、阿哌沙班、依度沙班在房颤患者中的安全性和有效性，为个体化的房颤抗栓治疗方案提供选择依据。
　　目前，NOACS的安全性和有效性已得到證实，华法林的诸多弊端引发了是否能使用NOACS取而代之的讨论。而由于房颤患者合并ACS或PCI术后的抗栓方案存在其特殊性，更加引起重视，国际上出现了众多大型多中心、随机开放性试验来比较NOACS和华法林在房颤患者PCI术后抗栓方案的安全性和有效性，如PIONEER AF-PCI试验[16]证实了含有利伐沙班实验组的严重出血事件发生率均低于含有OAC的三联治疗组，而血栓事件发生率（心血管死亡率、心肌梗死、卒中的复合终点）相似。同样，RE-DUAL PCI 实验[17]是基于RE-LY实验之后针对达比加群在房颤患者PCI术后抗栓治疗进行的深入研究，其人群定位更为明确，结果显示达比加群二联疗法的主要出血事件均低于传统三联疗法，而血栓栓塞事件的风险与三联疗法基本一致。但上述实验均存在其局限性，即暂时无法准确评估NOACS与华法林相比的有效性，并且RE-DUAL PCI 实验由于分组的设计性问题，难以证明其出血性的减少是由于在方案中使用了NOACS还是由于舍弃了阿司匹林，因此需要进一步优化设计方案进行研究。
　　在优化实验设计方案的基础上，国际上最新开展了具有开放性、2×2析因设计的随机对照试验，即AUGUSTUS试验，析因设计排除了阿司匹林对结论的干扰作用。该实验证明了在房颤合并ACS患者中，阿哌沙班+p2y12抑制剂的方案比传统三联疗法出血率显著降低，且缺血事件发生率没有明显升高[18]。其结果与北美共识推荐在目标人群中使用NOACS加P2Y12抑制剂的疗法是相符的，而与欧洲指南中推荐传统三联疗法相悖。尽管试验的设计有所改进，后续的同类型大型试验如ENTRUST-AF PCI实验[19]等也在持续进行中，但这些实验的缺点一致，即其样本量还不足以检测出各组缺血事件结果的差异性，这些差异性虽然细微，但在临床上也有可能具有潜在的临床重要意义。为了弥补这一不足需要更大的样本量、资金投入和患者管理监测力度，这在当前暂时难以解决，但上述试验结论对于NOACS在房颤患者合并ACS或PCI术后的使用仍具有重要的提示意义。
　　目前的试验基本都证实了在房颤合并ACS或PCI术后患者的抗栓方案中，使用NOACS代替华法林安全性更高。虽然其有效性难以得到明确的验证，但与华法林受到多种因素影响、需要随时监测凝血指标等缺点相比，在无禁忌证的前提下，使用NOACS应当成为更优选择。
　　3房颤抗凝治疗及NOACS的使用推荐
　　3.1非维生素K拮抗口服抗凝剂的优势及局限性    非维生素K拮抗口服抗凝剂作为一种新型的NOACS，近年来逐渐成为各大房颤指南和共识首选的抗凝药物。相比于OAC，NOACS具有治疗更方便，波动范围小，起效快，半衰期短，与药物和饮食相互作用少，不需要抗凝监测等优点[20， 21]。在出血风险方面，2018 EHRA指南和2019AHA指南共同表明含有NOACS的二联治疗比含有OAC的二联治疗出血风险少[8， 22， 23]。与此同时，2018ESC指南表明对于需要抗凝和抗血小板治疗的非瓣膜性房颤患者，NOAC优于VKA[24， 25]。至于使用NOACS产生的支架内血栓或者是系统性血栓栓塞的风险目前还难以评估，需要进一步的证据。
　　达比加群和利伐沙班对机体肾功能有一定影响，因为大部分NOACs通过肾脏排泄，少量通过肝脏代谢，即使是肝肾双通道排泄的利伐沙班，在使用时也会使肝肾负担增加，因此肝肾功能不全患者在使用NOACS时需要仔细评估，谨慎用药。阿哌沙班对肾功能影响较少，近期有试验表明可以用于尿毒症患者，但国内CFDA没有批准上市。
　　3.2各国指南推荐的房颤合并ACS的抗栓治疗方案  大多数共识默认房颤合并ACS在PCI术后的初始抗栓治疗方案为三联治疗。EHRA、ESC、亚太共识均认为对于大多数患者而言，应考虑应用包括口服抗凝药、阿司匹林和氯吡格雷的三联抗栓治疗1～6个月[22-24]。
　　对于出血风险极高的患者，EHRA认为双联疗法可以从出院时开始考虑并持续1年，然后单独使用OAC长期治疗。而ESC建议选择二联抗栓药物治疗3～6个月，之后单独使用口服抗凝药进行长期治疗[23]。
　　对于低出血风险，高缺血风险的患者，EHRA、ESC和亚太共识认为三联疗法仍为PCI术后第1个月的初始治疗，北美推荐的时间为4～6周，因为这是支架内血栓形成的高危时期。而后使用双联疗法持续到PCI术后12个月，再单独使用口服抗凝药维持治疗[23-25]。Fiedler KA等[26]的ISAR-TRIPLE临床试验与指南相符，该实验目的为研究药物洗脱支架植入术后需要口服抗凝的患者的三联治疗持续时间，该研究包含了614例植入药物洗脱支架的患者，将其分为两组，两组患者同时服用阿司匹林和OAC，分别服用6个月、6周的氯吡格雷。结果表明两组患者的缺血终点无显著性差异[12（4.0%）vs.13（4.3%）];HR：0.93;95%CI：0.43～2.05;P=0.87），出血终点的风险也无显著差异[16（5.3%） vs.12（4.0%）];HR：1.35;95%CI：0.64～2.84;P=0.44）。该实验表明，当综合考虑死亡、心肌梗死、支架内血栓形成及大出血等作为实验终点时，6周的三联疗法与6个月相比无统计学差异。提示临床医师在选择较短或较长的三联疗法时，应权衡缺血和出血风险。 　　对于出血风险极低的患者，EHRA认为根据临床情况，三联疗法可延长至3～6个月，而后使用双联疗法持续到PCI术后12个月，再单独使用口服抗凝药维持治疗[23]。
　　对于栓塞风险低（CHA2DS2-VASc评分为0～1分的患者），北美共识认为可以选择双联抗血小板治疗方案，并应随着时间的推移重新考虑抗凝适应症[22]。
　　3.3 P2Y12抑制剂选择的指南推荐  大多数共识提到在三联疗法中，p2y12抑制剂均推荐选择氯吡格雷[22， 23， 25， 27]。Sarafoff N等[28]的一项单中心前瞻性队列研究发现，与氯吡格雷三联疗法相比，普拉格雷三联疗法与心肌梗塞（TIMI）主要或轻微出血事件中溶栓治疗的发生率较高有关。Jackson LR等[29]的TRANSLATE-ACS研究證明，急性心梗PCI术后抗栓时，使用普拉格雷的三联疗法与使用氯吡格雷的三联疗法相比，出血事件发生率更高（39.0% vs.24.4%，adjusted IRR：2.37，95%CI：1.36～4.15;P=0.003）。同时，替卡格雷和普拉格雷与NOACS联合使用的风险尚不清楚，因此不推荐使用[23， 25]。
　　4总结
　　自NOACS（达比加群、阿哌沙班、利伐沙班、依多沙班）陆续上市，因其相较VKA的多种优势，引发了医学界的广泛关注。在最新的房颤推荐指南中，NOACS受到了临床的青睐，其已被证明是AF患者VKA治疗的有吸引力的替代品，其安全性优于华法林，有关NOACS的获益/风险的大型临床试验也在持续开展，比如正在进行的ENTRUST-AF PCI实验。未来仍需要大量的临床试验和临床经验来证明其联合方案的有效性，以及伴随使用其他药物时存在的潜在风险。虽然NOACS降低了出血事件发生的风险，但所有药物的临床试验数据基本来自于欧美国家，缺乏国内的大型临床试验结果，所以NOACS在中国人中的应用评价还需进一步研究证实。但综合观察各大指南的临床推荐，除患有禁忌证以外的患者，NOACS已经显示出其优越性，相信随着研究的进一步开展，关于NOACS研究的具体数据将会更丰富，问题也将逐一解决，NOACS的临床实际应用也会更广泛。
　　参考文献：
　　[1]Schnabel RB，Yin X，Gona P，et al.50 year trends in atrial fibrillation prevalence，incidence， risk factors，and mortality in the Framingham Heart Study：a cohort study[J].Lancet，2015，386（9989）：154-162.
　　[2]Fluschnik N，Becher PM，Schnabel R，et al.Anticoagulation strategies in patients with atrial fibrillation after PCI or with ACS：The end of triple therapy[J].Herz，2018，43（1）：20-25.
　　[3]Fake A，Ranchord A，Harding S，et al.Triple Therapy Versus Dual Antiplatelet Therapy for Patients with Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndromes：A Systematic Literature Review[J].Curr Cardiol Rev，2017，13（4）：325-333.
　　[4]De Luca L，Casella G，Rubboli A，et al.Recent trends in management and outcome of patients with acute coronary syndromes and atrial fibrillation[J].Int J Cardiol，2017（248）：369-375.
　　[5]梁峰，胡大一，方全，等.2017ACC非瓣膜病房颤患者围手术期抗凝管理决策的专家共识[J].中国循证心血管医学杂志，2017，9（11）：1281-1287.
　　[6]Dalal J，Bhave A，Oomman A，et al.The Indian consensus guidance on stroke prevention in atrial fibrillation：An emphasis on practical use of nonvitamin K oral anticoagulants[J].Indian Heart J，2015，67（2）：S13-S34.
　　[7]Harder S，Graff J.Novel oral anticoagulants：clinical pharmacology，indications and practical considerations[J].European Journal of Clinical Pharmacology，2013，69（9）：1617-1633.
　　[8]中华心血管病杂志编辑委员会血栓栓塞防治循证工作组.达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议[J].中华心血管病杂志，2014，42（3）：188-192.
　　[9]Dewilde WJ，Oirbans T，Verheugt FW，et al.Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention：an open-label，randomised，controlled trial[J].The Lancet，2013，381（9872）：1107-1115. 　　[10]Braun OO，Bico B，Chaudhry U，et al.Concomitant use of warfarin and ticagrelor as an alternative to triple antithrombotic therapy after an acute coronary syndrome[J].Thromb Res，2015，135（1）：26-30.
　　[11]Lamberts M，Gislason GH，Olesen JB，et al.Oral anticoagulation and antiplatelets in atrial fibrillation patients after myocardial infarction and coronary intervention[J].J Am Coll Cardiol，2013，62（11）：981-989.
　　[12]Rubboli A，Schlitt A，Kiviniemi T，et al.One-year outcome of patients with atrial fibrillation undergoing coronary artery  stenting：an analysis of the AFCAS registry[J].Clin Cardiol，2014，37（6）：357-364.
　　[13]Hori M，Matsumoto M，Tanahashi N，et al.Rivaroxaban vs. warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation - the J-ROCKET AF study[J].Circ J，2012，76（9）：2104-2111.
　　[14]Hori M，Connolly SJ，Zhu J，et al.Dabigatran versus warfarin： effects on ischemic and hemorrhagic strokes and bleeding in Asians and non-Asians with atrial fibrillation[J].Stroke，2013，44（7）：1891-1896.
　　[15]Xu H，Ruff CT，Giugliano RP，et al.Concomitant Use of Single Antiplatelet Therapy With Edoxaban or Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation：Analysis From the ENGAGE AF-TIMI48 Trial[J].J Am Heart Assoc，2016，5（2）：e002587.
　　[16]Gibson CM，Mehran R，Bode C，et al.Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI[J].N Engl J Med，2016，375（25）：2423-2434.
　　[17]Cannon CP，Bhatt DL，Oldgren J，et al.Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation[J].N Engl J Med，2017，377（16）：1513-1524.
　　[18]Lopes RD，Vora AN，Liaw D，et al.An open-Label，2×2 factorial，randomized controlled trial to evaluate the safety of apixaban vs.vitamin K antagonist and aspirin vs. placebo in patients with atrial fibrillation and acute coronary syndrome and/or percutaneous coronary intervention： Rationale and design of the AUGUSTUS trial[J].Am Heart J，2018（200）：17-23.
　　[19]Vranckx P，Lewalter T，Valgimigli M，et al.Evaluation of the safety and efficacy of an edoxaban-based antithrombotic regimen in patients with atrial fibrillation following successful percutaneous coronary intervention（PCI）with stent placement：Rationale and design of the ENTRUST-AF PCI trial[J].Am Heart J，2018（196）：105-112.
　　[20]Lip GY，Wang KL，Chiang CE.Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants（NOACs）for stroke prevention in Asian patients with atrial fibrillation：time for a reappraisal[J].Int J Cardiol，2015（180）：246-254.
　　[21]Freedman B，Potpara TS，Lip GY.Stroke prevention in atrial fibrillation[J].Lancet，2016，388（10046）：806-817. 　　[22]January CT，Wann LS，Calkins H，et al.2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation[J].Circulation，2019：R665.
　　[23]Steffel J，Verhamme P，Potpara TS，et al.The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation：executive summary[J].Kardiol Pol，2018，76（9）：1283-1298.
　　[24]Neumann FJ，Sousa-Uva M，Ahlsson A，et al.2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization[J].Kardiol Pol，2018，76（12）：1585-1664.
　　[25]Chiang CE，Okumura K，Zhang S，et al.2017 consensus of the Asia Pacific Heart Rhythm Society on stroke prevention in atrial fibrillation[J].J Arrhythm，2017，33（4）：345-367.
　　[26]Fiedler KA，Maeng M，Mehilli J，et al.Duration of Triple Therapy in Patients Requiring Oral Anticoagulation After Drug-Eluting Stent Implantation：The ISAR-TRIPLE Trial[J].J Am Coll Cardiol，2015，65（16）：1619-1629.
　　[27]Mehta SR，Bainey KR，Cantor WJ，et al.2018 Canadian Cardiovascular SocietyCanadian Association of Interventional Cardiology Focused Update of the Guidelines for the Use of Antiplatelet Therapy[J].Can J Cardiol，2018，34（3）：214-233.
　　[28]Sarafoff N，Martischnig A，Wealer J，et al.Triple therapy with aspirin， prasugrel， and vitamin K antagonists in patients with drug-eluting stent implantation and an indication for oral anticoagulation[J].J Am Coll Cardiol，2013，61（20）：2060-2066.
　　[29]Jackson LN，Ju C，Zettler M，et al.Outcomes of Patients With Acute Myocardial Infarction Undergoing Percutaneous Coronary Intervention Receiving an Oral Anticoagulant and Dual Antiplatelet Therapy：A Comparison of Clopidogrel Versus Prasugrel From the TRANSLATE-ACS Study[J].JACC Cardiovasc Interv，2015，8（14）：1880-1889.
　　收稿日期：2019-5-4;修回日期：2019-5-14
　　編辑/成森
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