低氧训练调控microRNA表达的研究现状

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　　摘  要：近年来，微RNA（miRNA，microRNA）被发现是一类与RNA家族基因表达调控密切相关的小分子。miRNA是一类非编码的单链RNA分子，内源性基因编码长度为21-25个核苷酸，miRNA在许多生物过程中起着不可或缺的作用，包括免疫反应、发育、干细胞分化、脂肪细胞分化和脂质代谢。低氧及低氧训练可以调控多种miRNA的表达，不仅在许多组织细胞中得到了证明，而且也参与了脂肪细胞分化、脂代谢等多种生物过程调控。为了促进低氧和低氧训练调控miRNA表达相关方面的研究，本文通过综述miRNA的合成与功能、运动对miRNA的影响，探讨低氧和低氧训练与miRNA的关系，以期促进miRNA与心肌梗死，缺血低氧损伤、肿瘤、血管发生等之间的联系，为肥胖机体减重降脂以及脂代谢相关疾病的干预提供研究思路。
　　关键词：microRNA  低氧  低氧训练  脂代谢
　　中图分类号：G804                                   文献标识码：A                       文章编号：2095-2813（2019）07（c）-0017-05
　　Abstract：In recent years， microRNA （miRNA）， a class of small molecules closely related to gene expression regulation， has been found in the RNA family.Micrornas are a class of non-coding single-stranded RNA molecules， endogenous gene encoding length is 2-25 nucleotides， the miRNA plays an indispensable role in many biological processes， including immune response， development， differentiation of stem cells， fat cells and lipid metabolism， transcription factors.Hypoxia and hypoxia training can regulate the expression of a variety of mirnas， which has not only been proved in many tissue cells， but also participated in the regulation of adipocyte differentiation， lipid metabolism and other biological processes.In order to promote hypoxia and hypoxia training control the miRNA expression related research， this article through the synthesis of micrornas and function， the influence of exercise on the miRNA， hypoxia and hypoxia training and the relationship of micrornas， in order to promote the miRNA and myocardial infarction， ischemia hypoxia injury， the connection between the tumor and angiogenesis， lipid and body weight loss for obesity intervention provides research train of thought of the lipid metabolism related diseases.
　　Key Words：MicroRNA;Hypoxia;Hypoxic training ;Fat metabolism
　　最近的研究表明[1]，低氧训练不仅可以减轻体重和体脂，而且可以调节人体功能，降低患病风险，并且与miRNA的表达也存在微妙的关系，因此，从高原训练演变而来的常压低氧训练逐渐引起了国内外体育工作者的关注。然而低氧与低氧训练调控miRNA的表达相关文献报道较少，低氧与低氧训练对体成分和对miRNA表达的影响以及潜在的分子机制尚不清楚。因此，本文综述了miRNA的合成与功能，探讨miRNA与低氧和低氧训练之间的关系，运动与miRNA之间的联系，以期为缺血/缺氧性相关疾病和脂代谢紊乱方面的研究提供更广阔的前景。
　　1  低氧训练的概述
　　低氧环境是指以海平面的大气压为标准大气压，氧分压降低的环境，低氧环境可以分为自然高海拔低氧环境和人为低氧环境，一般低于空气当中20.9%的氧气浓度被视为低氧，而低氧训练是一种特殊的低氧暴露[2]。研究表明，低氧刺激能导致肝脏中580个基因表达出现显著变化，无论是慢性缺氧还是急性缺氧，都会引起糖酵解、脂代谢、碳水化合物代谢和蛋白质氨基酸磷酸化相关基因转录等[3]。目前已经证明低氧暴露和低氧训练不仅能有效的降低体重，有利于脂肪的代謝[4，5]。 　　2  miRNA
　　1993年Lee等人在线虫中发现了第一个“miRNA-lin-4”基因，但是我们对miRNA的探索相当缓慢，直到2000年我们才发现第二个“miRNA—let-7”[6]。随着科学研究的不断深入，在动植物及其病毒中发现了越来越多的miRNA，并且在尿液、血浆、血清、唾液和泪液中也可以检测到miRNA。微小RNA（microRNAs，miRNAs） 是一种长度约为22个核苷酸的短非编码RNA，参与复杂的转录后调控网络和维持健康细胞功能，如生长、发育和代谢等，miRNA也是基因表达的重要调节因子，一种miRNA具有多个靶基因，一个基因同时受多个miRNA的调控。这些短的非编码RNA参与了从发育到衰老的代谢调节以及某些疾病进展等一系列生物过程的调控，据估计，miRNA可能调控三分之一的人类基因的表达[7]。
　　3  低氧调控microRNA 的表达
　　低氧可调控多种miRNA的表达，不仅在骨骼肌，心肌，血管内皮细胞，癌细胞等许多组织细胞中得到了证明，并且也参与了脂肪细胞分化、脂代谢等多种生物过程调控。
　　3.1 低氧调控组织细胞miRNA的表达
　　缺氧是一种复杂的病理生理状况，缺氧对分子反应造成的影响已经得到了广泛的研究。低氧可诱导许多miRNA的表达，miRNA的低氧调节涉及广泛的生理功能，不但已经在许多组织细胞中得到了体现，而且强调了它们的重要性。
　　3.1.1 低氧调控骨骼肌细胞有关miRNA的表达
　　在低氧调控骨骼肌细胞中miRNA表达的研究领域中，梅涛等人[8]探究低氧对大鼠骨骼肌miRNA表达的影响研究中利用miRNA 芯片扫描发现，低氧可导致miRNA-341、32、465、326、499、760等下调表达，miRNA-203a、205 、1306等miRNA上调表达，因此得出结论，miRNA-341、32、465、326、499、760、203a、205、1306在低氧诱导骨骼肌萎缩中起了关键调节作用，其调节作用可能是通过耙向泛素介导的蛋白质合成通路、wnt通路、MAPK通路以及胰岛素通路来实现的。徐玉明等人[9]筛选并验证得出5条低氧调控大鼠运动性肌损伤（EIMD）特征的miRNA：miRNA-694、miRNA-1904、miRNA-881、miRNA-211-5p、miRNA-465-5p，通过比较得出如下结论：miRNA-694的靶基因可能性较大的是dystrophin、JNK和AKT以及mTOR;miRNA-211-5p最可能的靶向基因是mTOR。因此，低氧可以影响运动性肌损伤（EIMD）大鼠腓肠肌miRNA表达谱发生明显改变，提示miRNA-694和miRNA-211-5p有可能与低氧调控EIMD膜损伤的miRNA 调控机制密切相关。
　　3.1.2 低氧调控心肌细胞有关miRNA的表达
　　在心肌细胞研究领域中，李东峰等人[10]通过miRNA芯片和real-time PCR方法检测大鼠急性心肌缺血过程中miRNA的表达情况，结果显示有8种以上的miRNA表达上调或下调。Zhang Y等人[11]研究发现，在心肌细胞中短暂缺氧的情况下，miRNA-34a被下调，但长期低氧暴露出现明显上调，但是与低氧下的糖酵解速率相反，说明低氧诱导的糖酵解有抑制作用。Mutharasan RK等人[12]研究表明缺氧后8h，新生大鼠心肌细胞（NRCM）可上调miRNA-210，细胞退出缺氧后120小时，NRCM中的miRNA-210水平仍保持升高。史雨晨等人[13]研究表明miRNA-214在低氧誘导的大鼠肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）中随着低氧时间的延长，miRNA-210的表达逐渐增加，HIF-1α所依赖的miRNA-210介导GR对缺氧心肌细胞死亡的抑制作用，缺氧以HIF-1α依赖性的方式驱动miRNA-210的产生，这一事件由miRNA-210启动子中的缺氧反应元件（HRE）引导。沈亚琪[14]研究发现，过表达miRNA-30家族加重心肌细胞缺血缺氧损伤，抑制心肌中miRNA-30家族的表达，可增加CSE的表达，从而保护小鼠心肌缺血损伤。王喜明等人研究发现[15]低氧能上调心肌细胞中miRNA-145的表达，而抑制miRNA-145的表达可保护心肌细胞免受缺氧诱导的损伤。综上所述，低氧可引起心肌细胞miRNA-24，miRNA-210，miRNA-145的表达上调，miRNA-34a的表达下调，上调miRNA-30家族加重心肌细胞缺血缺氧损伤，而下调miRNA-30家族可以保护心肌细胞缺血缺氧损伤。
　　3.1.3 低氧调控癌细胞有关miRNA的表达
　　在低氧调控癌细胞中miRNA表达的研究领域中，X Xu等人[16]研究表明，肾透明细胞癌（ccRCC）组织中的缺氧暴露上调miRNA-101的表达，这一调控途径可能是一种新的致癌机制，需要进一步研究。郭靖等人[17]缺氧处理之直结肠癌细胞2 h后，HIF-1α表达升高，miRNA-200b表达减少，随着缺氧时间延长，HIF-1α表达逐渐下降，HIF-1α可能通过抑制miRNA-200b的表达参与大肠癌上皮细胞的EMT（上皮细胞-间充质转化）过程。Carla Hebert等人 [18]在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）研究中表明，低氧条件下培养的HNSCC细胞有47个miRNA的差异有显著性，在低氧状态下，下列miRNA表达最多：miR NA-572，-214，-563，-637，-628，-191，-210，-498，-373，-98，-148B，-15a，-148-a，-200a，-30b，-429，-7，let-7e，-7i和-7g相反，以下miRNAs在低氧细胞中的表达最强：miRNA-122a、-565、-195、-30e-5p、-374、-19a、-101、-424、-29b、-186、-141、-320、-422 b和-197。 　　综上所述，许多人类疾病与miRNA的表达密切相关，可作为疾病诊断的工具，以期为肌萎缩，心肌梗死，癌症等人类疾病的干预提供理论依据。
　　3.2 低氧调控脂代谢有关microRNA的表达
　　虽然miRNA调控基因的机制方面已经取得了重大進展，但miRNA对影响这些非编码转录本表达的因素知之甚少。在脂代谢研究中，低氧上调miRNA-27表达，而下调miRNA-122、miRNA-143、miRNA-370、miRNA-33的表达[19]。许多miRNA已经成为脂质代谢的重要调节因子，包括miRNA-122、miRNA-27、miRNA-370、miRNA-378/378*、miRNA-335、miRNA-103/107、 miRNA-613、miRNA-125a-5p和miRNA-33等。
　　3.2.1 低氧调控miRNA-27的表达
　　miRNA-27家族的两种亚型miRNA-27a和-27b，它们从不同的染色体上转录，在3"端有一个核苷酸差异，miRNA-27a位于19号染色体上[20，21]。相关文献报道[20]，将前脂肪细胞暴露于1%02（模拟肥胖小鼠脂肪组织的氧浓度），低氧刺激了前脂肪细胞miRNA-27a表达升高2倍，miRNA-27b升高1.5倍。徐建方等人[22]研究发现单纯低氧对肥胖大鼠脂肪组织miRNA-27b表达不具有显著性影响，但表现出升高趋势。Lin等人[23]研究表明，在脂肪分化过程中miRNA-27表达下调，miRNA-27的过表达能抑制脂肪细胞的形成，且miRNA-27通过下调PPARγ从而调控脂肪细胞生成，并且在肥胖小鼠脂肪组织中的miRNA-27的表达受低氧环境影响，在低氧环境下miRNA-27在肥胖小鼠的脂肪组织中增加，因此 miRNA-27受到缺氧的调节，提示miRNA-27是一种新型的脂肪生成抑制剂，可能在肥胖的病理发展中发挥作用。虽然低氧上调miRNA-27的表达，值得注意的是，肥胖的脂肪组织不仅会产生缺氧，还会变成炎症。[24，25]
　　3.2.2 低氧调控miRNA-122的表达
　　miRNA-122也被称为肝特异性miRNA，最近被证明是哺乳动物肝脏损伤的一种有效的生物标志物[26]。miRNA-122有两种亚型：miRNA-122a和miRNA-122b，miRNA-122是肝脏中最丰富的miRNA之一，分别占成年小鼠和人类肝脏miRNA的70%和52%[27]。Yan Zeng等人[28]检测了机械性窒息患者脑和心脏组织中所有miRNAs的表达水平，并与颅脑损伤和失血性休克标本进行了比较，进一步验证了在另84个人体标本和大鼠模型中不同表达miRNA的有效性，还发现miRNA-122明显下调。荆文等人[29]研究发现低氧安静组比常氧安静组的大鼠肝脏中miRNA-122-5p表达水平降低，但无明显差异，说明低氧暴露可能通过在一定程度上减少了miRNA-122-5p的表达，血清TC含量和肝脏脂肪酸和胆固醇合成降低。朱磊等人[30]研究发现，低氧暴露调低了miRNA-122表达;调高了PPARβ、CPT1、FAS、ACC等基因的表达。Zhang Z等人[31]在心肌缺氧方面的研究中发现，这些结果表明，miRNA-122的表达与PTEN/PI3K/AKT通路和自噬的抑制有关。结果表明，miRNA-122基因敲除可保护H9c2心肌细胞免于缺氧，然而，缺氧处理的H9c2细胞过度表达并下调miRNA-122的表达，如预期的那样，miRNA-122基因可增强细胞活力和细胞迁移，抑制缺氧诱导的细胞凋亡。
　　3.2.3 低氧调控miRNA-33的表达
　　miRNA-33a是一种高度保守的miRNA，位于编码甾醇调节因子结合因子-2（SREBF-2）的基因中，它是胆固醇合成的转录调节因子，并且与这些蛋白质协同作用，控制胆固醇稳态、脂肪酸水平以及与脂肪代谢表达相关的基因[32]。在研究低氧环境对于人体内miRNA表达量影响时，Fangchen等人[33]跟踪4名登山运动员至海拔8012m，并且提取了4个高度采集运动员血液，通过对这4个高度miRNA综合分析，结果发现在氧含量最低既海拔最高的高度时，miRNA-33b和miRNA-142-3p一致出现显著性下降，因此结论得出，低氧会调低miRNA-33b和miRNA-142-3p的含量。
　　3.2.4 低氧调控miRNA-143的表达
　　最近的研究表明，miRNA-143可以介导脂肪生成，并且促进脂肪细胞的发育。国内学者方际等人[34]采用微阵列技术和实时聚合酶链反应（PCR）技术检测大鼠急性缺血性心肌中miRNA的表达，筛选出表达差异的microRNA，实验发现，急性缺血缺氧大鼠心肌内miRNA-143的表达量下调2倍以上;心肌细胞在1%氧气中培养24h后，miRNA-143的表达也明显下降。
　　3.2.5 低氧调控miRNA-370的表达
　　miRNA-370通过上调编码miRNA-122的多个基因来控制miRNA-122的表达和靶向调控脂质代谢[35] 。miRNA-370的靶基因主要包括miRNA-122、MCPT、CPT1α、DGAT2、SREBP-1、FAS、ACC1和OLR1。Yang[36]等研究显示，在常氧状态下，miRNA-370对DOR的激活没有反应，但在经过5天的低氧诱导，miRNA-370表达量下调>70%。
　　以上研究表明，低氧上调miRNA-27表达，而下调miRNA-122、miRNA-143、miRNA-370、miRNA-33的表达。虽然低氧会刺激miRNA27，miRNA-122等脂代谢相关miRNA的表达水平，影响脂代谢的能力，但是其分子机制尚不明了，有待进一步开展研究。
　　4  运动训练对机体microRNA的影响 　　研究表明，运动训练可以改变心肌、骨骼肌、外周血单核细胞等器官中miRNA的表达。研究结果表明，20min75%的最大氧浓度运动能改变94个miRNA在外周血单个核细胞中的表达。运动15m/min和90min可显著增加小鼠骨骼肌中miRNA-181、1和107的表达，下调miRNA-23的表达，因此，有氧运动能抑制体重增加，是治疗肥胖的重要手段。复合物亚基13（med13）缺失的小鼠对饮食性肥胖更为敏感，med13是miRNA-208a的靶基因。Fernandes[37]等人研究发现肥胖Zucker大鼠体内miRNA-208a的表达比正常大鼠高57%，med13的表达比正常大鼠低39%，肥胖Zucker大鼠体重下降59%，内脏脂肪下降20%，总胆固醇下降57%，低密度脂蛋白下降61%，游泳10周后高密度脂蛋白升高42%，每日60min，尾部增重4%，miRNA-208a和med13的正常表达，因此，运动训练可以通过减少miRNA-208a的表达和增加med13的水平来调节能量平衡和脂质代谢。关于运动对miRNA表达的影响的报道很少，运动对miRNA表达的调控还需进一步研究。
　　5  低氧训练对miRNA的调控
　　常氧训练、低氧暴露和低氧训练都有利于通过降低体脂重量来减轻体重，但低氧训练效果最好。荆文[29，38]研究表明，通过降低miRNA-378b的表达，可以抑制高脂饮食大鼠的增重，减少皮下和内脏脂肪，机制可能是通过降低CPT1A蛋白表达抑制了长链脂肪酸向线粒体内的转运，减少肝脏脂肪酸β氧化，低氧训练还可以诱导HIF-1a的表达增加，并下调miRNA-122-5p的表达。朱磊[30]研究表明训练、低氧和低氧训练均可以增加肥胖大鼠肝脏胆固醇外流，脂肪酸氧化，进而改善血脂水平，降低体脂，其中低氧训练的效果最为显著，其中机制可能是通过抑制肥胖大鼠肝脏miRNA-27和miRNA-122而负调控PPARγ和PPARβ表达进一步影响下游靶基因的表达，促进肝胆固醇、HDL-C转运和脂肪酸氧化，最终改善脂质水平并导致肥胖大鼠内脏脂肪减少，因此得出低氧训练主要在转录后水平调控肥胖大鼠肝脏CD36、ATGL、LPL、PPARβ、CPT1和ACC的表达。徐建芳[22]低氧训练通过抑制脂肪组织miRNA-27表达，上调PPARγ表达，影响下游靶基因AFABP1和FATP4的表达，促进脂肪酸的结合与转运，但却抑制ABCA1表达，引起HDL-C水平下降，进一步影响下游靶基因的表达，促进肝胆固醇、HDL-C转运和脂肪酸氧化。然而，关于低氧训练对miRNA的调节作用的报道很少，因此，低氧训练调控miRNA的机制还有待进一步研究。
　　6  结语与展望
　　miRNA的发现是RNA研究领域的一个突破，为人们了解生物基因的性质和基因表达调控提供了新的视角。而低氧及低氧训练不但影响组织细胞miRNA的表达，而且调控着一些脂代谢相关miRNA的表达，但低氧与低氧训练对miRNA的表达机制还尚不明了，有待进一步开展研究。低氧和低氧训练对miRNA表达调控的结果，为低氧缺血性疾病的治疗和预防、减肥干预和脂代谢相关疾病提供了研究思路。
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