肺心病左室舒张功能障碍发病机制的研究进展

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　　摘要：近年来肺心病的发病率逐年上升，以往认为肺心病对心脏的影响主要以右心功能障碍为主，不影响左心功能，左心功能障碍主要为原发左心病变所致，但近年来不少文献指出由慢阻肺长期发展引起的肺心病在早期即可合并左心功能障碍，主要以左室舒张功能障碍为主。本文主要从五个不同方面阐述由慢阻肺长期发展引起的肺心病患者左室舒张功能障碍的原因，结合相关文献做一综述。
　　关键词：肺心病;左室舒张功能障碍;慢阻肺
　　中图分类号：R541.5                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.04.019
　　文章编号：1006-1959（2019）04-0054-03
　　Abstract：In recent years， the incidence of pulmonary heart disease has increased year by year. In the past， the influence of pulmonary heart disease on the heart was mainly due to right heart dysfunction， which did not affect left heart function. Left heart dysfunction was mainly caused by primary left heart disease， but in recent years， many literatures indicate that pulmonary heart disease caused by long-term development of chronic obstructive pulmonary disease can be combined with left ventricular dysfunction in the early stage， mainly with left ventricular diastolic dysfunction. This article mainly describes the causes of left ventricular diastolic dysfunction in patients with pulmonary heart disease caused by long-term development of chronic obstructive pulmonary disease from five different aspects， and summarizes the related literature.
　　Key words：Pulmonary heart disease;Left ventricular diastolic dysfunction;Chronic obstructive pulmonary disease
　　慢性肺源性心臟病（chronic corpulmonale heart disease），简称肺心病，是一种常见的慢性呼吸系统疾病，主要是慢阻肺长期发展的结果[1，2]，占肺心病病因的80%～90%[3]。据调查显示在中国肺心病的检出率约为12%，并且其发病率目前仍呈上升的趋势[4]。以往认为肺心病是以右心功能障碍为主，不影响左心功能，左心功能障碍多为原发性左心病变所致，但近年来不少研究显示，慢阻肺早期即可能合并有左心功能障碍，而且主要表现为左心舒张功能不全[5-7]。本文结合相关文献对由慢阻肺长期发展引起的肺心病患者其左心舒张功能障碍的原因做一综述。
　　1左心室舒张功能障碍的定义与影响
　　左心室舒张功能障碍是指在心动周期中左心室在舒张早期主动充盈及舒张晚期的顺应性下降，导致左心室在舒张期充盈受损，出现舒张功能的减退，左室舒张末压升高，最终引起肺淤血[8]。研究显示[9]，在慢性心力衰竭患者中舒张性心力衰竭已经成为了最常见的心衰形式，并且舒张功能减退在心脏疾病中广泛存在，是引起患者产生一系列症状、体征的重要原因。一项基于社区人群的大型流行病学调查显示[10]，舒张功能减退是心衰发生的独立预测因素，其与心衰患者预后不良密切相关，并且在预测死亡率方面其较左室射血分数（LVEF）价值更大，因此若能及时发现并干预，将对患者的远期预后意义重大。
　　2肺心病左室舒张功能障碍的发病机制
　　2.1心脏生理结构与右心功能的影响  从心脏的生理结构分析，左右心室在心包包裹下由室间隔隔开，其形态、功能和压力相互作用、相互影响。任何一个心室的形态、功能改变，都将影响另一个心室的顺应性和几何形状。由慢阻肺长期发展引起的肺心病患者其右心功能的改变早就不言而喻了，其由于长期肺动脉高压，继发右心室压力增高，引起右心室代偿性肥厚、扩张，搏出量降低，收缩末期容量增加，最终导致右心功能障碍[1]。长期右心室功能不全，收缩末期容量增加，使室间隔在整个心动周期中持续凸向左心室侧并且出现室间隔代偿性增厚，又由于心脏受心包生理性包裹的限制，将使左心室在舒张末期内径减小，导致左室充盈受限，前负荷降低，长期前负荷降低又将引起左室肥厚，顺应性下降，故长期右心功能障碍可影响左心功能，尤以左室舒张功能明显[11，12]。 　　2.2病态肺循环、全身促炎症状态与冠脉微循环  Voelkel NF等研究者[13]认为，病态肺循环和右心室高压力状态是一个综合功能单位，二者相互作用、相互影响，肺循环的病态改变（病态肺循环）是指肺小动脉在形态和生理上均发生改变，其将直接影响心脏的健康。病态肺循环将产生各种循环细胞、细胞碎片、游离DNA及含外显子的miRNA，其经大部分肺血管及少量心输出量进入心脏的冠脉微循环，并且由微循环的血管内皮细胞摄取和处理。在正常情况下，正常的内皮细胞微泡主要通过白介素1激活内皮细胞，并且通过线粒体RNA的转录激活血管内皮细胞中的血管生成程序，然而病态肺循环产生的一系列细胞及细胞碎片，在游离DNA及含外显子的MiRNA的共同作用下，使内皮细胞发生基因重组，导致心脏心室微循环血管变稀疏，心室细胞代谢异常，心肌纤维化增加。有研究显示[14]，慢阻肺可导致C-反应蛋白、IL-6、TNF-α等炎症因子升高，使人处于全身促炎症状态。Paulus  WJ等[15]认为，这种全身促炎症状态通过血液循环至冠脉微循环，引起冠状动脉微血管内皮细胞的氧化应激，进而引起氧化损伤，减弱心肌细胞中蛋白激酶G的活性，导致心肌细胞的被动张力增加，引起心肌细胞增生肥大和成纖维细胞的增生，最终促进了心室向心性重构、心肌纤维化增加。心室肌纤维化增加，活动度下降，进而使心室舒张末压升高，左室容量缩小，影响了心室充盈，使压力与容量曲线左移，长期存在的压力负荷过重进而导致左室舒张功能障碍，甚至是射血分数保留的心力衰竭。
　　2.3呼吸肌的泵效应  呼吸肌的泵效应是指通过呼吸运动将体循环中的血液更有效运回心脏，维持心脏的泵血，然而在肺心病患者中，呼吸肌萎缩、无力是十分常见的一种呼吸肌表现。有研究指出[16]，适当的呼吸肌锻炼能更有效改善慢阻肺患者的生活质量、延长寿命。众所周知，呼吸肌的运动是呼吸运动的基础，吸气时，胸腔容积加大，胸腔负压值加大，使胸腔内大静脉和右心房扩张，压力下降，有利于静脉血回流入右心房，呼吸肌无力会导致呼吸运动障碍，主动吸气能力减弱，胸腔内负压值减少，回心血量也相应减少，呼吸肌的泵效应减弱，引起心室舒张末期容积与压力减小，主要表现为左心舒张功能不全。
　　2.4自主神经调节异常  自主神经系统是指调节内脏功能活动的神经系统，其中自主神经包括交感与副交感神经两部分，其可以调节心率、心肌收缩力、血压、气道平滑肌舒缩、粘膜下腺体分泌等，其中交感神经张力增加，副交感神经张力减弱和压力感受器敏感性改变都将影响心脏的生理功能。由慢阻肺长期发展引起的肺心病患者长期低氧血症与高碳酸血症反复刺激颈动脉外周化学感受器，引起颈动脉化学感受器敏感性降低;并且其阻塞性通气功能障碍又使得胸内压力波动增加，胸内压力大幅度波动引起压力感受器变化。这一系列变化使机体对交感神经和副交感神经刺激的反应能力减弱（自主神经反射减弱），最终会导致静息心率增加，而心率的增加可直接导致心脏舒张期时间相对缩短，进而影响左心舒张功能[17]。
　　2.5大气污染中的PM2.5与香烟烟雾  中国成人肺部健康研究显示[18]，大气污染中的细颗粒物（PM2.5）浓度与由慢阻肺长期发展的肺心病显著相关;同样也有研究指出[19，20]，香烟暴露为心血管疾病和慢阻肺共同的危险因素。据相关文献报道[21，22]，随着呼吸运动而沉积在肺内的香烟烟雾和达到一定浓度的细颗粒物（PM2.5）经气体交换进入血液循环后，通过诱导系统内氧化应激和炎症反应引起血管内皮细胞功能紊乱，氧自由基生成增加、清除减少，从而大量活性氧自由基释放入血，引起血管痉挛收缩导致血压升高，心脏收缩期后负荷增加，心肌细胞代偿性增生肥大、心肌间质纤维化，继而引起左心室向心性重构，心室肌顺应性下降，心室充盈不良，最终导致左心室舒张功能下降。
　　2.6其他  相关研究显示[23]，雌激素通过调节肾素-血管紧张素-酸固酮系统和NO合成酶系统的细胞内信号通路，抑制心肌肥厚，降低心肌细胞被动张力，增加心肌顺应性，从而抑制左心舒张功能不全，若体内雌激素水平降低将使其对心脏舒张功能的保护能力降低。另外随着年龄的不断增大，体内各个器官存在生理性功能减退，心肌同样也同样因年龄增加而纤维化，心肌顺应性下降，左心室充盈压升高，导致左心舒张功能不全[24]。
　　3总结及展望
　　在肺心病患者心功能的研究中，以往学者们大多集中在右心功能的改变上，但近年来也有不少文献反映了由慢阻肺长期发展引起的肺心病在发病早期亦合并有左心功能不全，主要表现为左室舒张功能障碍。本文主要从心脏生理结构与右心功能的影响，病态肺循环、全身促炎症状态与冠脉微循环，呼吸肌的泵效应，大气污染中的PM2.5与香烟烟雾等几个方面阐述了由慢阻肺长期发展引起的肺心病其左室舒张功能障碍的可能原因。众所周知，近年来肺心病患者发病率逐年上升，同时也伴随着致残、致死率及社会经济压力的上升，所以在关注肺心病右心功能障碍的同时关注左心功能改变，对患者制定个体化治疗方案将有助于临床治疗和康复，提高患者生活质量及生存率。
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