吲哚菁绿标记荧光预防胃癌术后吻合口瘘的研究

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　　摘要：胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，近年来胃癌发病率虽在全球范围有所下降，但排名仍然靠前。手术切除是胃癌的主要治疗措施，可明显改善患者预后，但术后易出现并发症，其中吻合口漏是术后胃癌患者常见且严重的并发症，严重影响患者长期生存和预后。吲哚菁绿标记荧光技术通过评估术中吻合口灌注，能改善术后吻合口愈合情况，进一步降低吻合口瘘发病率。本文通过对吻合口瘘的发生、吲哚菁绿标记荧光技术介绍、吲哚菁绿标记荧光技术在胃癌术中的应用、实施方法及吲哚菁绿标记荧光技术评估吻合口灌注的效果作一综述，旨在为吲哚菁绿标记荧光预防胃癌术后吻合口瘘提供参考。
　　关键词：胃癌;吲哚菁绿;吻合口瘘;手术并发症
　　中图分类号：R735.2                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.015
　　文章编号：1006-1959（2020）01-0043-03
　　Study on Indocyanine Green-labeled Fluorescence to Prevent Anastomotic Fistula
　　After Gastric Cancer Operation
　　CHENG Xiang，ZHANG Jun
　　（Department of Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）
　　Abstract：Gastric cancer is a malignant tumor originating from the gastric mucosa epithelium. Although the incidence of gastric cancer has declined globally in recent years， it still ranks high. Surgical resection is the main treatment of gastric cancer， which can significantly improve the prognosis of patients， but complications are prone to occur after surgery. Anastomotic leakage is a common and serious complication of gastric cancer patients after surgery， which seriously affects the long-term survival and prognosis of patients. Indocyanine green-labeled fluorescence technology can improve the healing of anastomosis and reduce the incidence of anastomotic fistula by evaluating the anastomotic perfusion during the operation. In this article， the occurrence of anastomotic fistula， introduction of indocyanine green-labeled fluorescence technology， application of indocyanine green-labeled fluorescence technology in gastric cancer surgery， and implementation methods and indocyanine green-labeled fluorescence technology to evaluate the effect of anastomotic perfusion This review aims to provide a reference for indocyanine green labeled fluorescence to prevent anastomotic fistula after gastric cancer surgery.
　　Key words： Gastric cancer;Indocyanine green;Anastomotic fistula;Surgical complications
　　胃癌（gastric cancer）是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，有数据显示[1，2]，中国胃癌的发病率为30/10万，居于第2位，而死亡率为21.48/10万，居于第3位。手术切除是胃癌的主要治疗措施，可明显改善患者生存率，但术后易发生各种并发症，其发生率可达20%～46%[3]，不仅影响患者术后生活质量、增加住院时间，更对患者長期生存和预后有着重要影响[4-6]。其中，吻合口瘘（anastomotic leak）是胃癌术后最常见的严重并发症之一，发生因素复杂，针对此类并发症的干预，除了术前控制患者全身因素（如低蛋白血症、糖尿病等）及术中精细操作外，重点在于预防。吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）标记荧光技术的出现，为解决上述问题提供了可行的方案。该技术通过术中实时评估吻合口灌注情况，能预防低灌注的产生，进而促进术后吻合口愈合并降低吻合口瘘的发病率。基于此，本文通过对吻合口瘘的发生、ICG标记荧光技术介绍、ICG标记荧光技术在胃癌术中的应用、实施方法及ICG标记荧光技术评估吻合口灌注的效果作一综述，为ICG标记荧光用于胃癌术后吻合口瘘的防治提供参考依据。 　　1吻合口瘘的发生
　　胃癌术后吻合口瘘常发生于术后1～14 d，发生率为1%～6%，其临床表现差别很大，从完全无症状到感染性休克，是胃癌患者术后常见的严重并发症，也是死亡的重要原因[7，8]。有研究报道[8]，胃癌D2根治术的吻合口瘘发生率与胃癌D1根治术基本一致;且胃十二指肠的吻合口瘘发生率高于胃空肠吻合，涉及食管的吻合口瘘发生率更高[8]。而发生吻合口瘘的原因复杂，受多方面因素影响，主要与吻合技术和手术操作密切相关，其次与吻合口局部感染、局部供血不良、吻合后张力过大等有关[9，10]。吻合口瘘发生率的其他危险因素还包括术后频繁剧烈咳嗽和吞咽过量饮食等。近年来，随着外科手术技术的提高和围手术期处理的经验积累，特别是吻合器械的临床应用，吻合口瘘的发生率和死亡率明显降低。有研究表明[11]，吻合口的局部灌注不足是吻合口瘘的独立危险因素。若能术中评估局部灌注、提早预防，则术后吻合口瘘的发生率将进一步降低。
　　2 ICG标记荧光技术的介绍
　　ICG是在第二次世界大战中发展起来的一种摄影技术，并于1957在梅奥诊所进行了人体医学研究。在1959获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准后，ICG最初主要用于肝功能和心脏病学诊断[12]。静脉内注射ICG后，98%与血浆蛋白结合，并被局限在血管内运输，最后在肝脏中代谢，仅通过肝脏和胆管排除。其半衰期为3～4 min，入血后10～20 min可被完全代谢，因此可在短时间内重复注射。有研究表明[13]，ICG不被肠粘膜吸收，毒性较低，如果患者没有碘化物过敏，ICG的剂量小于2 mg/kg时是无毒的。目前静脉注射ICG推荐剂量为0.2～0.5 mg/kg[14]。ICG荧光具有很高的对比度和灵敏度，可探测到数毫米的组织，其吸收光谱和荧光光谱均处于近红外区，通常在750～800 nm间被激发，并在832 nm的最大峰附近观察到荧光[13，15]。近红外线荧光系统的设计即是基于此原理，将荧光激发与荧光接收显影融合在一起，实现ICG的荧光成像。
　　3 ICG标记荧光技术在胃癌术中的应用
　　近年来，ICG标记荧光技术已被广泛应用于临床，如在血管外科的血管吻合术后评估组织灌注情况，在乳腺癌、胃癌和结直肠癌手术中探测前哨淋巴结等[16]。有报道指出[17，18]，该方法还被证明是评估胃肠道吻合口灌注的准确工具，并与改善术后吻合口愈合相关。
　　一般情况下，手术医生通过肠系膜中可触及的脉搏，切缘处的活动性出血和组织颜色变化等来测量评估吻合口的灌注情况。但这种主观方法缺乏吻合口漏的预测准确性，很难评估灌注充分或不足区域间的边界。随着医学技术的不断发展，目前已有相关方法来评估吻合口的灌注情况。Nakashima Y等[19]研究使用带蒂大网膜作为手术选择，通过ICG标记荧光技术评估吻合口周围的血流，并获得了良好效果。Zehetner J等[20]研究在术中使用ICG标记荧光技术对150例患者的胃移植物的灌注情况进行评估和量化，结果显示血流灌注区域与吻合口漏的发生有关。Ohi M等[21]研究表明，ICG标记荧光技术可用来评估食管-胃肠道吻合口的灌注情况。任朋等[22]研究采用ICG判断肠管的血流情况，结果显示其可明显降低患者术后吻合口瘘的发生率，且不会延长手术时间和增加手术难度。以上研究均证实采用ICG标记荧光技术实时评估术中灌注情況，可有效降低吻合口瘘的发生风险，并证实将吻合口放置在良好的灌注区域时，吻合口瘘的可能性将进一步降低，其原因可能为ICG标记荧光技术通过成像系统就可以动态观察肠管的血流情况;同时，ICG在可见光下对组织几乎不会染色，不会影响手术视野，其本身的特性完全可以应用于腹腔镜手术中。
　　4 ICG标记荧光技术在胃癌术中的实施
　　在进行ICG标记荧光评估灌注时，必须要确定最佳时间。大多数情况下，其是在吻合后进行的，如果荧光显示存在分界，可能需重新调整吻合部位;另有研究认为，评估应在吻合之前进行，以便根据灌注情况确定定位[22-25]。由于ICG性质特殊，在注射前相对不稳定，并且荧光较弱，尤其是当暴露于光线下时，必须在稀释后6～10 h内使用。因此，在医疗应用中，ICG以粉末形式进行生产和分发，以减少其在使用前的分解。但ICG与血浆蛋白结合后，其在注射几秒钟内就具有光谱稳定性[13]。有研究指出[26]，ICG应现用现配，以无菌注射用水配制成2.5 mg/ml的浓度，注射完成时间不应超过30 min。注射路径可由外周经静脉置管注射入1～3 ml ICG溶液，随后注射入10 ml生理盐水冲管。术中ICG静脉注射完成后，NIR腹腔镜调整至绿色荧光模式，注射完成后3～5 min内注意观察吻合口的荧光情况;出现绿色荧光后，不断切换绿色与红蓝色荧光模式，密切观察吻合口及附近胃壁或肠壁荧光的完整度、强度[27，28]。因ICG其半衰期为3～4 min，入血后10～20 min可被完全代谢，因此在短时间内重复注射无问题，必要时可重复给药;评估重建部位时，建议连续两次操作之间至少应间隔15 min[13，26]。
　　5 ICG标记荧光技术评估吻合口灌注的效果
　　对于灌注效果的评估，已有学者进行了相关研究。Kim JC等[23]研究采用ICG标记荧光技术评估灌注效果，其将ICG灌注程度分为5级，通过半定量判断ICG所显示的肠管血流灌注情况。Ohi M等[21]研究将食管-胃吻合后的区域进一步划分灌注效果，在ICG注射后15～40 s内可视化的区域归为快灌注区域，40～60 s内可视化的区域归为慢灌注区域，未可视化的归为低灌注区域;其中快或慢灌注区域均定义为灌注良好，而低灌注定义为灌注不足。Kumagai Y等[24]研究通过使用ICG标记荧光技术检查分析食管-胃吻合后的消化道，建立了“90 s规则”以确认吻合部位的良好血液灌注;若在ICG荧光血管造影显示90 s内增强的区域进行吻合，表明重建胃管中的血流灌注量已足够;若切除显示增强时间超过90 s的区域，表明建胃管中的血流灌注量可以避免胃管坏死。此外，还有研究通过特殊软件制作具有参数的荧光强度曲线，使组织灌注测量更为精准[25]。Huh YJ等[26]研究根据Sherwinter评分系统对血供情况给出了具体的标准：1分为无荧光，2分为有斑片状无荧光部位，3分为荧光完全且强度均匀，4分为荧光完全且局部呈高强度，5分为荧光完全且整体呈高强度。该评分建议各吻合口或残端的血供评分应在3分或以上，可减少因血供障碍导致的消化道瘘。 　　6总结
　　尽管胃癌患者可通过手术治疗获得临床疗效，但术后严重并发症仍影响着患者远期生存和生活质量。因此，对胃癌患者的治疗不应只着眼于癌症本身，而应综合治疗，防治胃癌术后各种并发症，改善患者的生活质量。使用ICG标记荧光技术，对腹腔镜尤其全腹腔镜胃癌根治术具有重要意义。通过术中静脉注射ICG，可在荧光腹腔镜直接观察吻合口的灌注情况，再经过量化评估，能显著降低因血供障碍引起的胃癌术后消化道瘘的发生率。但ICG标记荧光技术的远期疗效仍需更多证据加以证实，以期获得确切的循证医学证据。其需要通过大规模的多中心随机对照试验进行进一步研究，以建立该技术在相关吻合术中的广泛使用和技术标准化的实用性。
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　　收稿日期：2019-10-19;修回日期：2019-10-28
　　编辑/杜帆
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