EB病毒与慢性阻塞性肺疾病的关系及其防治研究

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　　摘要：慢性阻塞性肺疾病是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭等常见慢性疾病。EB病毒（EBV）是一种与多疾病相关的病原体，并与呼吸系统疾病有一定关联，其病毒感染普遍，具有较为独特的潜伏感染和再激活机制，致病机理复杂多样。研究表明EB病毒通过诱导细胞间黏附分子-1、抑制免疫调节的抗原表达及干扰素调节因子-7等机制，参与慢性阻塞性肺疾病的发生和发展。本文通过对慢性阻塞性肺疾病与病毒的关系、EB病毒与慢性阻塞性肺疾病的关系及EB病毒预防和治疗作一综述，以期为慢性阻塞性肺疾病的诊治提供参考。
　　关键词：慢性阻塞性肺疾病;EB病毒;病原体
　　中图分类号：R563.9                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.011
　　文章编号：1006-1959（2020）04-0032-04
　　Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease is a kind of chronic bronchitis and/or emphysema with airflow obstruction. It can be further developed into common chronic diseases such as pulmonary heart disease and respiratory failure. Epstein-Barr virus （EBV） is a multi-disease-associated pathogen and has certain associations with respiratory diseases. Its viral infection is widespread， with a unique mechanism of latent infection and reactivation. The pathogenic mechanism is complex and diverse. Studies have shown that EB virus is involved in the occurrence and development of chronic obstructive pulmonary disease through mechanisms such as inducing intercellular adhesion molecule-1， suppressing immunoregulatory antigen expression and interferon regulatory factor-7. This article reviews the relationship between chronic obstructive pulmonary disease and virus， the relationship between EB virus and chronic obstructive pulmonary disease， and the prevention and treatment of EB virus in order to provide a reference for the diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease.
　　Key words：Chronic obstructive pulmonary disease;Epstein-Barr virus;Pathogen
　　慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种可以预防和治疗的常见病，以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征，通常是由有毒颗粒或气体导致的气道和（或）肺泡异常所导致[1]。其作为临床上常见的慢性呼吸系统疾病，具有反复发作、进行性发展的特点，可进一步发展为肺心病、肺性脑病、呼吸衰竭等。慢性阻塞性肺疾病急性加重是指呼吸道症状的急剧恶化，是慢阻肺病程的重要组成部分，可导致患者的生活质量降低、加速肺功能损害速率[2]，且与住院患者的病死率增加密切相关[3]。慢性阻塞性肺疾病是中、低等收入国家导致死亡的主要疾病之一，其发病率、住院率及死亡率在发展中国家具有逐年上升的趋势。据世界卫生组织报道，目前慢性阻塞性肺疾病的死亡率为全球第3位，已然成为公共卫生领域需要加强防治的重要问题。临床上慢性阻塞性肺疾病急性加重多以感染为重要原因。既往研究方向着重细菌感染方面，但随着病毒检测技术的提高，特别是PCR诊断的出现，临床逐渐重视病毒感染在慢性阻塞性肺疾病中的地位，其中EB病毒在慢性阻塞性肺疾病发生和发展中的作用受到关注，而临床上抗EB病毒感染的治疗手段较少。本文通过对慢性阻塞性肺疾病与病毒的关系、EB病毒与慢性阻塞性肺疾病的关系及EB病毒预防和治療作一综述，以期为慢性阻塞性肺疾病的诊治提供参考。
　　1慢性阻塞性肺疾病与病毒的关系
　　近年来随着病毒检测技术的提高，呼吸道病毒感染在慢性阻塞性肺疾病发病中的作用被逐渐重视。有研究发现[4]，慢性阻塞性肺疾病患者病毒感染的几率大，并且伴随呼吸道感染持续存在;同时有研究表明[5-7]，呼吸道病毒感染是影响慢性阻塞性肺疾病发病和病情加重的重要因素之一。病毒感染可能通过诱发炎症反应、加重炎症进程，紊乱免疫功能系统、降低防御能力，继发细菌感染形成恶性循环[8，9]等参与慢性阻塞性肺疾病的疾病发生发展。但不同文献关于病毒感染率、所感染病毒的种类等的报道差别较大。刘丽等[10]对慢性阻塞性肺疾病急性加重患者进行呼吸道病毒PCR检测，结果发现病毒感染阳性率为22.2%，其中鼻病毒感染最为常见。朱翠珍等[11]研究发现，慢性阻塞性肺疾病急性加重患者呼吸道病毒血清检查阳性率17.0%，主要以乙型流感病毒和副流感病毒为主。陈晓等[12]研究显示，慢性阻塞性肺疾病急性加重患者病毒感染阳性率为34.67%，其中鼻病毒是最主要的感染病毒。Dai MY等[13]对慢性阻塞性肺疾病急性加重患者进行咽拭子检测，结果发现流感病毒最常见，其次为肠病毒/鼻病毒、冠状病毒、博卡病毒、偏肺病毒、副流感病毒和呼吸道合胞病毒。Zwaans WA等[14]研究表明，慢性阻塞性肺疾病急性加重患者病毒分离率前3位分别是鼻病毒、呼吸道合胞病毒和流感病毒。同时，呼吸道病毒可定植于慢性阻塞性肺疾病患者的下呼吸道，改变呼吸道微生物菌群，为细菌感染、繁殖提供良好的条件，延缓慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的康复[15，16]。由此可见，呼吸道病毒感染在慢性阻塞性肺疾病疾病进程中的重要作用。 　　2 EB病毒与慢性阻塞性肺疾病的关系
　　2.1 EB病毒概述  爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-barr virus，EBV）即EB病毒，属γ疱疹病毒亚科，最早于1964年在非洲霍奇金病儿童的组织培养中发现。EB病毒与多种疾病相关，其中包括肿瘤性疾病，如恶性淋巴瘤、鼻咽癌、霍奇金病、胃癌等，以及非肿瘤性疾病，如传染性单核细胞增多症、噬血细胞综合征、慢性活动性EB病毒感染等[17]。
　　2.1.1 EB病毒病原学及流行病学特征  EB病毒是线性双链DNA的大包膜病毒，形态与其它疱疹病毒相似，呈圆形，直径在180～200 nm。基因组长172 kb，编码大约100个基因。EB病毒感染一般呈散发，也可引起小范围流行，以晚秋至初春发病较多。患者和EB病毒携带者为传染源。病毒大量存在于唾液腺及唾液中，传播途径主要为唾液接触传播。EB病毒在健康人群中普遍易感，约90%健康人存在感染，其中大部分为儿童时期获得。
　　2.1.2致病机制  EB病毒主要感染B淋巴细胞，近年发现其亦可通过多种途径感染T淋巴细胞、上皮细胞及自然杀伤细胞（natural killer cells，NK细胞）等。EB病毒感染B细胞首先通过病毒包膜糖蛋白gp350/220与B细胞特异性补体受体2（CR2或CD21）的高亲和力结合而粘附于B细胞表面，同时EBV gp42与B细胞HLAII类分子结合，通过介导使病毒粒子释放入B细胞而进行自我复制，促进病毒的入侵[18]。EB病毒感染细胞后聚集在细胞核中，存在潜伏期和裂解期2个生命周期[19]，其中潜伏期EB病毒的DNA存在于被感染细胞的细胞核中，仅表达少量潜伏蛋白质，参与免疫逃逸，维持EB病毒的持续潜伏感染、增加病毒易感性;而在裂解期，其可表达各种蛋白和基因，并通过宿主免疫应答产生相应的抗体，这些产物干扰宿主免疫、诱导细胞增殖等[20]。从潜伏期诱导至裂解期称为再激活，再激活是EB病毒导致多种疾病发展的重要因素。
　　2.1.3 EB病毒检测方法  目前针对EB病毒的检测技术日趋成熟，主要分为病毒培养、免疫学检测、EBV DNA载量检测三类。病毒培养的时间较长，阳性率低，一般临床较少应用。免疫学检测包括血清学检测和免疫组化法。EB病毒有5种抗原成分，各种抗原均能产生相应的抗体，血清学检测常用酶免疫法或免疫荧光技术检测不同感染阶段的抗体。免疫组化法可检测瘤组织的EB病毒潜伏膜蛋白1（LMP-1），其能客观表现出细胞中EB病毒的蛋白表达情况，但无法检测病毒的定位和转录数量[21]。EBV DNA检测则采用多聚酶链反应（PCR）检测血浆中游离DNA的含量，其中用qPCR定量分析可以准确测定出病毒载量。
　　2.2 EB病毒在慢性阻塞性肺疾病的作用  EB病毒感染与呼吸系统疾病有一定关联。有研究发现[22]，在特发性肺纤维化患者的肺活检标本中可检测出EB病毒。Zyrianov BN等[23]研究显示，非特异性慢性肺疾病患者血清中EB病毒壳抗原抗体滴度水平与健康者相比，呈有意义的升高，认为EB病毒与慢性肺疾病存在某种关联。He H等[24]研究表明，低氧性呼吸衰竭重症监护病房住院患者的下呼吸道标本中常可检测到EB病毒，并且EB病毒血清学阳性与死亡率显著增加有关。
　　Prescott E等[25]研究发现，EB病毒在较贫穷的社会经济群体和吸烟者中更常见，而较贫穷的吸烟者正是慢性阻塞性肺疾病的潜在群体。Polosukhin VV等[26]在慢性阻塞性肺疾病患者的气道上皮中发现EB病毒，其中Ⅰ级和Ⅱ级慢性阻塞性肺疾病患者的气道上皮EB病毒检出率为68.2%，而Ⅲ级和Ⅳ级患者为84.4%。McManus TE等[27]通过检测痰标本中的EB病毒，结果发现慢性阻塞性肺疾病患者较非慢性阻塞性肺疾病的吸烟者中更容易检测到EBV DNA，且慢性阻塞性肺疾病稳定和加重的疾病状态下都可以检测到EB病毒，表明在慢性阻塞性肺疾病患者中EB病毒在气道上皮内持续存在，可能与疾病的发展相关。冯学威等[28]应用PCR方法测定外周血EB病毒，结果发现慢性阻塞性肺疾病急性加重患者外周血EBV DNA阳性率为20.9%，高于对照组的2.5%，且与病情严重程度相关，EB病毒DNA阳性患者多表现明显呼吸困难、持续低氧血症及二氧化碳潴留。张正玲等[29]采用PCR检测慢性阻塞性肺疾病急性加重患者外周血EBV DNA，另采用ELISA检测血清EB抗体IgG、IgM的表达情况，结果发现EB病毒感染的慢性阻塞性肺疾病急性加重患者较与非EB病毒感染患者血清中的PCT、CRP、IL-6、IL-17、IL-10及血气中PCO2增高，而PO2下降，同时感染EB病毒患者多存在革兰阴性菌所致的肺部感染。
　　2.3 EB病毒在慢性阻塞性肺疾病患者中的致病机制  具体的致病机制可能主要包括以下几个方面：首先，EB病毒在裂解阶段会感染呼吸道上皮细胞并释放病毒，EB病毒潜伏膜蛋白-1（LMP-1）在上皮细胞上诱导细胞间黏附分子-1（ICAM-1）[30]，ICAM-1是通过结合中性粒细胞CD18/CD11b将中性粒细胞迁移到气道的主要配体[31]，参与白细胞的募集和活化，同时也是鼻病毒的受体。在慢性阻塞性肺疾病患者中，ICAM-1明显升高[32]，已被确定为引起慢性阻塞性肺疾病急性加重的最常见原因[14]。而作为慢性阻塞性肺疾病最常见病原菌的流感嗜血杆菌也与ICAM-1结合发挥病理作用。其次，EB病毒感染与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）增加有關。成熟的肺巨噬细胞负责抗原表达，是感染的免疫调节的关键环节，EB病毒能够抑制单核细胞成熟，使抗原表达失败。GM-CSF还能够激活中性粒细胞，使其更易穿过内皮细胞和气道上皮细胞。而EB病毒能够引起中性粒细胞的凋亡增加。最后，EB病毒可表达位于细胞壁上的LMP-1和BZLF-1，从而抑制了干扰素调节因子-7，破坏了能够抑制病毒合成的干扰素α和β[33，34]。 　　3 EB病毒的预防和治疗
　　疫苗是人类预防传染病的最有效手段，由于EB病毒生命周期复杂，目前尚无成熟的疫苗上市。正在研究的EB病毒预防性疫苗主要以病毒的包膜糖蛋白gp350为靶蛋白，刺激机体产生中和抗体，以阻止病毒感染[35]。EB病毒感染的治疗方式主要有抗病毒和免疫调节治疗，包括更昔洛韦、干扰素α、EBV特异性细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic tlymphocyte，CTL）、丙种球蛋白等。更昔洛韦和爱昔洛韦作为治疗疱疹科病毒的药物之一，但目前为止对EB病毒感染的疗效尚未得到共识。而对于EB病毒相关的恶性肿瘤性疾病可选择免疫化疗、联合化疗、造血干细胞移植、裂解诱导法等。
　　Grant WB等[36]研究认为，存在EB病毒感染的慢性阻塞性肺疾病患者也可能受益于提高血清中的钙水平。有研究发现[37]，低的肺功能与低血清钙水平相关;且维生素D可诱导人组织蛋白酶LL-37[38]。研究表明，LL-37是先天免疫系统的重要组成部分，补充维生素D可降低病毒感染的风险。另外，EB病毒是多發性硬化症、传染性单核细胞增多症、霍奇金淋巴瘤的重要危险因素[39，40]，多发性硬化症的发病率随纬度增加，与冬季太阳紫外线和维生素D的产生有关。同时传染性单核细胞增多症和霍奇金淋巴瘤在春季发病率最高，而春季是钙二醇水平最低的时期。因此，建议在人群水平上增加血清钙二醇水平以降低慢性阻塞性肺疾病的风险。
　　4总结
　　呼吸道病毒感染在慢性阻塞性肺疾病疾病进程中的重要作用，EB病毒通过诱导细胞间黏附分子-1、抑制免疫调节的抗原表达、抑制干扰素调节因子-7等机制，参与慢性阻塞性肺疾病的疾病进程，并与慢性阻塞性肺疾病急性加重有一定关联。但EB病毒感染后是通过何种原因、何种机制参与慢性阻塞性肺疾病仍需进一步深入探索，希望能够有更多相关研究提供新的临床数据和理论依据。近年来随着生物技术的进步，关于EB病毒的研究取得了较大进展，虽然目前尚无有效的治疗方案，但相关疫苗和抗病毒药物正在研究中，期待未来EB病毒相关的慢性阻塞性肺疾病能得到针对性的治疗。
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　　收稿日期：2019-11-18;修回日期：2019-11-29
　　編辑/杜帆
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