β受体阻滞剂治疗婴幼儿血管瘤的研究

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　　摘要：婴幼儿血管瘤（IH）是一种常见的良性肿瘤，一般发生于婴幼儿的颌面部位，大部分可以自行消退，但有少部分患儿不能完全自愈。对于面积较大、进行性扩展、发生在颌面部影响美观且危险性较高的IH患者，仍主张早期干预。目前，IH的临床治疗药物主要以β受体阻滞剂为主，其可收缩血管、缩小瘤体体积，诱导并加速细胞凋亡，促进血管瘤消退。本文就IH的分类和风险评估、β受体阻滞剂药物治疗IH的机制及给药途径作一综述，旨在为临床治疗IH提供参考依据。
　　关键词：婴幼儿血管瘤;β受体阻滞剂;细胞凋亡
　　中图分类号：R732.2                               文献标识码：A                                   DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.05.010
　　文章编号：1006-1959（2020）05-0030-03
　　Abstract：Infantile hemangioma （IH） is a common benign tumor that usually occurs in the maxillofacial region of infants and young children. Most of them can resolve on their own， but a small number of children cannot completely heal themselves. Early intervention is still recommended for patients with IH who are large in area， progressively expand， and have a beautiful and dangerous effect on the maxillofacial region. At present， β-blockers are mainly used in clinical treatment of IH， which can shrink blood vessels， reduce tumor volume， induce and accelerate apoptosis， and promote hemangioma regression. This article reviews the classification and risk assessment of IH， the mechanism and route of administration of β-blocker drugs for IH， and aims to provide a reference for clinical treatment of IH.
　　Key words：Infantile hemangioma;β-blocker;Apoptotic
　　婴幼儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）是儿童期一种最常见的良性肿瘤，1岁儿童的发病率约为5%～10%，其中在女性、白种人、双胞胎、早产儿、低体重儿人群中的患病比率偏高[1-3]。血管瘤是由大量的血管内皮细胞构成，并且遵循一个可以预测的临床变化过程[4-6]，即出生后3周内出现，3～9个月内进入快速增长期，随后逐渐自发消退[7]。60%的患儿在4岁左右可以自愈，76%的患者在7岁时自愈[8]。IH的发病机理目前尚不明确，目前普遍认为可能与CD133+多能干细胞的存在有关，也可能是从胎盘到婴儿皮肤的血管内皮细胞发生栓塞有关[9]。虽然大多数的IH患者可以自愈，但是部分IH会因瘤体增长快速而引起永久性的局部组织损伤、溃疡、感染、凝血功能障碍、疼痛等并发症，因此需要进行早期规范化的治疗。研究显示[10]，β受体阻滞剂治疗IH较以往的一线药物糖皮质激素治疗效率高，副作用更小，从而取代了糖皮质激素成为新的一线治疗IH的药物。本文就IH的分类和风险评估、β受体阻滞剂治疗IH机制及给药途径作一综述，旨在为临床上治疗IH的规范用药及提高治疗效果提供参考依据。
　　1 IH的分类和风险评估
　　IH的最新分类是采用2014年国际血管瘤与血管畸形研究学会（ISSVA）的分类方法，根据IH的形态和侵入深度将其分为以下几类：①根据形态学特征将其分为局限性型、多灶型、节段型和未分类型;②按侵入深度可分为浅层型、深层型、混合型等[11]。目前，普遍接受的风险评估方法是根据毁容和损伤的风险程度分为低风险、中风险和高风险。低风险为发生在毁容和功能損伤很小的非暴露部位，如躯干和四肢发生的病变;中风险为损害风险较低，头皮、面部两侧、四肢等暴露部位发生的病损，在颈部、会阴、腋下等褶皱部位发生的溃疡损害及在躯干和四肢发生的直径大于5 cm的节段性IH，并发生溃疡和皮肤的损害;高风险为除了低风险和中风险所发生的IH病损，如在面正中部、眼周、鼻周、口周发生的IH病损[12]。IH的的分类方法从血管病变的发生、发展的生物学特性以及临床特性方面区别各种血管病变，从而可促进对其病因学的研究和对血管病变的诊断、鉴别诊断、治疗方法的选择及判断预后等方面有更实际的临床指导作用。
　　2 β受体阻滞剂治疗IH机制
　　目前β受体阻滞剂治疗IH的机制尚不完全清楚，可能的机制有：①抑制细胞生成和血管生成：β受体阻滞剂已被发现通过减低NO在瘤体中的释放，下调血管生长因子[血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、基质金属蛋白酶（MMP2/MMP9）]水平，从而使瘤体生长停滞、缩小直至消失[13，14];②诱导细胞凋亡：张明等[15]通过对核转录因子NF-κB在普萘洛尔治疗IH的裸鼠模型过程中的表达进行研究，结果发现普萘洛尔可使裸鼠IH模型组织IkB-α表达升高，NF-κBp65和Bcl-2表达降低。普萘洛尔作为β受体阻断药中第一个用于临床且到至今仍然应用的药物，在心血管疾病中应用广泛，说明β受体阻滞剂治疗IH的作用机制可能与其降低NF-κB表达，从而促进血管瘤内皮细胞凋亡有关;③促进血管收缩：β受体阻滞剂通过β-AR介导的抗血管舒张作用使瘤体内血管收缩，降低血管密度，减少瘤体血流致使瘤体缩小消失[16]。④通过RAS系统作用于血管瘤：相关实验表明[17]，普萘洛尔的生物学效应可能是通过调节RAS系统，降低ATI、ACE或ATⅡ水平发挥作用，从而使瘤体减小。 　　3 β受体阻滞剂治疗IH的给药途径
　　3.1口服  以下情况接受口服β受体阻滞剂效果最佳：①瘤体位于面部、眼部、腰骶部及生殖器官等重要器官周围，影响外观或者周围脏器功能;②瘤体位于深部组织;③瘤体表面溃疡;④瘤体巨大且生长迅速。目前IH的治疗效果尚无统一衡量标准，Snir M等[8]以病灶部位的表面积变化为衡量标准，给予患者口服普萘洛尔后，IH的病灶面积由12.6 cm2减少到6 cm2。Glasman P等[18]将病灶体积的变化作为治疗效果的评价标准，口服普萘洛尔后病灶体积由原来的2314 μl减少到1806 μl。也有研究提出如下评价标准：完全消退定义为在面积上减少90%，效果良好定义为在面积上减少达到50%以上，口服普萘洛尔后50%～59%的病例可达到以上标准[19-21]。另有研究使用不同的评分来量化口服β受体阻滞剂治疗结果，如视觉模拟评分（VAS）显示IH在增殖期的改善情况[22]，结合瘤体体积、颜色及表面张力的变化评价IH治疗总体有效率[7]，以及通过超声影像医学显示病变消退[5]，但也有口服普萘洛尔治疗IH后复发的报道[23]。目前，关于最佳的开始用药时间尚无统一标准，多数患者选择在出生后1个月开始服用普萘洛尔治疗IH[5]。Al Dhaybi R等[22]对早期服药的IH患者（服药开始时间为出生后2.7个月）与相对晚期服药的IH患者（服药开始时间为出生后20.5个月）进行对比，结果显示早期服药的IH患者在1个月内，IH的消退面积超过50%;而晚期服药的IH患者在1个月内消退面积为39%，该研究中并没有确定具体的治疗周期，但是研究发现IH患儿11个月前停止用药会出现复发情况。因此，建议最佳的治疗周期应延续至少超过IH增殖期，通常应持续8～12个月。
　　3.2局部外用  尽管口服β受体阻滞剂有很好的效果，但必须时刻监测药物的不良反应，且随着药物剂量的增加，可能出现皮肤的瘙痒，需外用抗生素治疗[24]。皮肤具有吸收功能，可通过角质层、毛囊、皮脂腺、汗腺等途径吸收，为皮肤外用药提供理论基础。需接受局部外用β受体阻滞剂治疗IH的情况：①浅表型IH患儿;②混合型IH患儿的辅助局部外用;③口服药物不耐受的IH患儿。噻吗洛尔作为非选择性β肾上腺素受体阻滞药，是最常用的局部外用药，尽管局部使用噻吗洛尔对深部的组织缺乏良好的穿透性，但可以考虑用来治疗PHACES综合症，而口服普萘洛尔治疗PHACES综合症增加了大脑局部缺血的风险，局部外用β受体阻滞剂对于治疗IH是一个好的选择[25]。有研究显示[26]，0.5%噻吗洛尔滴眼液治疗低风险婴儿血管瘤的有效率达83.8%，说明局部外用β受体阻滞剂治疗婴幼儿IH安全有效，对于大范围及眶周血管瘤，局部外用β受体阻滞剂可作为首选治疗方法。
　　3.3静脉注射  静脉注射在临床上应用相对较少，以下情况选择静脉注射的方式：①早产伴有胃肠道疾病的IH患者。胃肠道疾病会降低机体对口服普萘洛尔的吸收从而降低它的生物利用度，因此此类患儿可改用静脉注射普萘洛尔，剂量按照0.3 mg/（kg·d）逐渐增加到0.5 mg/（kg·d）[相当于口服的剂量是2 mg/（kg·d）]。有研究报道[32]，IH患者静脉注射药物3周后，IH症状明显改善，继而改为口服普萘洛尔;②IH位于眼眶、口咽部且口服普萘洛尔效果不佳的患者;③口服普萘洛尔有部分不良反应，且局部用药没有改善。Fernando SJ等[27]报道了1例4个月大的IH患者口服普萘洛尔有部分反应，改用静脉注射6周后病变消失。尽管通过静脉注射普萘洛尔治疗IH的报道不多，但此种给药途径可以避免首过效应，有效提高全身药物浓度，从而提高治疗效果，且患儿耐受好，适用于早产同时合并多系统疾病的IH患儿。
　　3.4瘤体内注射  瘤体内注射一般用于辅助口服用药或者联合其它药物注射来提高治疗效果。研究表明[28]，在对患者实施全麻后，瘤体内注射普萘洛尔（1 mg/ml）与瘤体内注射糖皮质激素可获得同样的治疗效果，且注射普萘洛尔可以减少IH反弹性的生长。Shao RZ等[29]报道了1例患者注射普萘洛尔以1 mg/（kg·次），2次/d逐渐增加到1.5 mg/（kg·次），2 次/d，同时联合倍他米松（0.05 ml/cm3）治疗IH效果良好。瘤体注射可以显著提高疗效，减少药物的全身副作用，但是瘤体注射药物直接注入瘤体有一定的刺激性，需要通過严格把握用药剂量以及注射时间、部位来进行有效控制，因此该方法更多用于辅助治疗，有一定的局限性。
　　4总结
　　IH是一种自限性疾病，多数不需要干预，以普萘洛尔为主的β受体阻滞剂是目前治疗IH的主要药物，因其有效率高、安全性好而被广泛应用。目前，β受体阻滞剂治疗IH的机制仍不明确，如何规范化用药尚无统一定论。在选择药物及给药途径前应明确其分类及风险评估，针对不同的β受体阻滞剂及给药途径应严格握好对应的适应证，在治疗过程密切监测避免不良反应的发生。IH的个体差异表现较大，采取单一方法很难达到满意效果，必要时可采取药物、手术、激光及硬化剂等联合治疗。因此，婴儿IH的多方案治疗仍需进一步探究。
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　　收稿日期：2019-10-16;修回日期：2019-11-28
　　编辑/杜帆
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