早期先兆流产患者甲状腺功能状况的相关性研究

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　　摘要：目的 探讨早期先兆流产与甲状腺功能状况的相关性及甲状腺功能状况对保胎结局的影响。方法 通过回顾性收集2014年3月—2015年12月因早期先兆流产在成都中医药大学附属医院妇科保胎的患者的临床资料，根据纳入标准、排除标准确定研究对象149例;依据甲状腺功能状况将患者分为：甲功正常组，甲减组、甲亢组3组;将所得数据、资料采用SPSS18.0统计软件进行统计和分析。结果 149例早期先兆流产患者，甲功正常者85例（57.05%）、甲减者61例（40.94%）、甲亢者3例（2.01%）。甲减组患者TSH值在2.5～5mIU/L之间者有46例，其中保胎失败者有10例（占21.74%），在5～7mIU/L之间的有10例，保胎失败者有4例（占40%），≥7mIU/L的有5例，保胎失败的有4例（占80%）。2组在TPOAb阳性检测率方面比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。但TPOAb阳性检测率与保胎结局比较，差异无统计学意义（P>0.05）。2组TPOAb阳性检测率与既往早期流产次数比较，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 149例早期先兆流产患者中，甲状腺功能异常的患者以合并甲减者的居多;甲状腺功能减退是引起自然流产的原因之一，通过服用左甲状腺素钠片治疗后可以改善保胎结局。
　　关键词：早期先兆流产;甲状腺功能状况;相关性研究
　　中图分类号：R581 文献标志码：B 文章编号：1007-2349（2019）01-0037-04
　　先兆流产为妊娠28周之前，阴道出现少量暗红色出血、随之可出现阵发性下腹痛或腰痛;盆腔检查胎膜完好未破，宫口未开，无妊娠组织物排出，子宫大小与孕周符合。而于妊娠12周前发生者，为早期先兆流产[1]，有研究显示80%自然流产者常发生于本阶段[2]。
　　近年来，甲状腺功能异常（以下简称甲功异常）对妊娠造成的不良影响，已引起医学研究者及妇产科医师的广泛高度重视，而甲状腺功能减退（甲减）较甲状腺功能亢进（甲亢）更为多见[3]，其中甲减又分为临床甲减与亚临床甲减，而对于亚临床甲减，由于其起病隐匿，无明显临床症状，容易漏诊。研究显示，亚临床甲减使流产、死胎、胎盘早剥及新生儿智力障碍发生率增加[4]，且与不良孕产史有很大相关性，若既往有多次不良孕产史的患者孕期发生甲状腺功能减退症的风险也相应增高。
　　目前研究发现，早期先兆流产合并甲减对母代及子代所造成的不良影响有很多，临床上对于其治疗也有很丰富的经验和认识，但对于早期先兆流产合并甲减的中医证型分布的研究较少，且各家学说不一，本研究将对早期先兆流产患者甲状腺功能状况做相关调研，为临床早期先兆流产的治疗提供新的思路、方法。
　　1 资料與方法
　　1.1 一般资料 选自2014年3月—2015年12月因早期先兆流产于成都中医药大学住院部就诊的患者，根据纳入标准、排除标准确定研究对象149例，依据甲状腺功能分为甲功正常组85例、甲减组61例、甲亢组3例;甲功正常组年龄平均为（29.92±4.16）岁，身高值平均（159.99±4.09）cm，平均体重值（53.64±6.66）kg，平均BMI（20.85±2.15）;甲减组平均（30.66±4.53）岁，身高平均（159.28±4.34）cm，平均体重值（54.75±7.58）kg，平均BMI为（21.51±2.62）。2组在年龄、身高、体重、体重指数、孕产次、既往不良孕产史及是否合并胰岛素抵抗和PCOS方面经统计学分析，均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2 诊断标准 参照2011年美国ATA指南[5]及《中医妇科学》[6]、《中药新药临床研究指导原则》[7]。促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）在妊娠早期（T1期）0.1～2.5 mIU/L。①亚临床甲减：2.5mIU/L<血清TSH<10 mIU/L，游离甲状腺素（Free thyroxine，FT4）在正常参考值范围内;②临床甲减：血清TSH≥10 mIU/L，或TSH>2.5mIU/L，FT4<0.93ng/dl。③甲亢：血清TSH<0.3 mIU/L，T3或T4升高。④抗甲状腺过氧化酶抗体（Anti-thyroidperoxidase antibody，TPO-Ab）阳性：（TPO-Ab）>34IU/mL。
　　1.3 纳入标准 ①符合上述所有中医及西医诊断标准者;②依从性好，配合研究人员调查者;
　　1.4 排除标准 ①孕周≥12周者;②既往垂体、下丘脑及自身免疫性疾病者;③合并严重心、肾、肝及造血系统疾病及其精神病患者;④合并严重细菌、病毒感染者;⑤不符合纳入标准者;⑥过量饮酒、吸烟，或接触过多化学物质及放射线;⑦入院后诊断为妊娠合并亚临川甲减但未给予左甲状腺素片治疗者。
　　1.5 剔除标准 ①明确为异位妊娠者和B超检测非单胎妊娠者。②资料不全影响数据结果分析者。
　　1.6 治疗方法 所有入组患者采取常规保胎治疗：根据病情需要给予黄体酮注射液40～80 mg肌注，每天1次、每天2次或者隔天1次;注射性绒促性素3000u肌注，隔日1次或者2000u每天1次;黄体酮胶丸0.1 g口服，每天2次;地屈孕酮片10 mg口服，每天2次;中药辨证论治予以寿胎散合异功散加减或保阴煎加减;中医辅助以耳穴、穴位贴敷等特色疗法;对于甲状腺功能减退患者则请内分泌会诊后，给予相应的治疗，口服西药左甲状腺素钠片（优甲乐），并定期复查甲功，对用药剂量进行相应调整。所有早期先兆流产患者定期复查雌二醇（Estradiol，E2）、人绒毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin，β-hCG）、孕酮（Progesterone，P），并根据血激素生长的具体状况复查经B超以确定孕囊大小、胎心有无及其胎芽的长短。 　　1.7 统计学方法 采用SPSS18.0软件对所有数据进行统计学分析，采用百分率表示计数资料，以均数±标准差分析表示计量资料，组间比较运用χ2检验，t检验及频数分析对其相关因素进行分析，α=0.05，P<0.05差异有统计学意义，P>0.05差异无统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 甲状腺功能分布情况 本研究共收集149例早期先兆流产患者，依据甲状腺功能分为甲功正常者85例（57.05%），甲减者61例（40.94%），甲亢者3例（2.01%）。见表1。
　　2.2 甲状腺功能与保胎结局比较 本研究所有入组患者均采用成都中医药附属医院核医学科所测定的TSH、游离三碘甲状腺原氨酸（Free triiodothyronine，FT3）、FT4、TPOAb值进行观察与比较，检测方法：由护士于清晨6-8时空腹抽取患者肘静脉血3～4mL，并及时送与核医学科进行分离检测，仪器与配套仪器由Cobase公司提供，采用电化学免疫分析检测法。
　　2.2.1 2组保胎结局比较 见表2。
　　经Pearson χ2检验，P>0.05，甲功正常组与甲减组保胎结局比较，差异无统计学意义。
　　2.2.2 甲减组患者TSH高低与保胎结局的关系 见表3。
　　经Pearson χ2检验，P<0.05，甲减组患者TSH高低与保胎结局比较，差异有统计学意义。
　　2.2.3 2组TPOAb阳性检测率比较 见表4。
　　经Pearson χ2检验，P<0.01，甲功正常组与甲减组TPOAb阳性检测率比较，差异有显著统计学差异。
　　2.2.4 2组TPOAb阳性检测率与保胎结局的关系 见表5。
　　经Pearson χ2检验，P>0.05，甲功正常组TPOAb阳性检测率与保胎结局比较，差异无统计学意义。
　　2.2.5 甲减组TPOAb阳性检测率与保胎结局的关系 甲减组患者TPOAb阳性患者有17例，其中保胎成功的有12例，失败的有5例。见表6。
　　经Pearson χ2检验，P>0.05，甲减组TPOAb阳性检测率与保胎结局比较，差异无统计学意义。
　　2.2.6 2组TPOAb阳性检测率与既往早期流产次数比较 甲功正常组TPOAb阳性检测率患者既往总流产次数在0～1次者有4例（57.14%），≥2次者有3例（42.86%），甲减组TPOAb阳性患者既往总流产次数在0～1次者有2例（11.76%），≥2次者有15例（88.24%），见表7。
　　经Fisher’s精确性检验，P<0.05，2组TPOAb阳性检测率与既往早期流产次数比较差异有统计学意义。
　　3 讨论
　　3.1 甲减对早期先兆流產的影响探讨 妊娠期甲状腺功能的异常主要包括：甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、低T4血症及甲状腺自身抗体的异常，其中甲减较甲亢常见[8]。妊娠期女性甲状腺生理功能稳定状态发生了明显改变，如果这种改变超出正常生理范围，可能导致妊娠合并甲状腺功能减退的发生，而孕12周前胎儿所必需的甲状腺素主要来自母体，若此时甲状腺功能发生障碍，则影响胎儿脑力，或者胎儿其他器官的发育，最终可能导致不良妊娠结局的发生。薛海波等[9]对38例孕早期甲减患者后代神经智力的研究发现，TSH≥3.93mIU/L比2.5mIU/L<TSH<3.93mIU/L的孕妇后代智力发育损伤大。对于妊娠期甲减导致流产率的增加机制不是很明确，主要有5种假说：（1）流产与甲状腺自身免疫疾病无直接相关性，而与自身免疫失衡有关[10];（2）甲状腺相关抗体直接作用于胎盘导致流产率的增加。（3）妊娠期对甲状腺素的需求增加，甲状腺自身免疫疾病导致甲状腺不能合成足够的甲状腺素以满足妊娠的需求，血浆中的甲状腺素浓度过低、促甲状腺激素水平升高增加了流产的风险。有研究显示[11]，甲状腺自身免疫疾病的患者给予左旋甲状腺素（LT4）替代治疗能明显降低流产率，其流产率与甲状腺功能正常的妊娠妇女相同;（4）甲状腺自身抗体阳性率随着年龄的增加而增加;（5）黄体假说[12]：自身免疫性甲状腺疾病患者血浆中存在多种抗体，通过交叉免疫应抑制HCG对卵巢黄体上的受体的作用，导致黄体功能不全，并使黄体生成类固醇激素减少，导致孕酮和雌激素产生减少，引起流产。
　　本研究共收集149例早期先兆流产患者，其中甲状腺功能减退者61例（40.94%），甲状腺功能亢进者3例（2.01%），甲减较甲亢患者多见，这与既往研究基本相符合。关燕鸣等[13]对260例先兆流产患者通过甲状腺功能进行分类，发现甲减组患者100例（38.46%），甲常组患者160例（61.54%）。本研究显示，甲功正常组与甲减组在保胎结局上比较差异无统计学意义，提示对于甲减组患者进行早期左甲状腺素钠片治疗，其保胎失败率与甲功正常组相同，这与既往研究相符，本研究支持甲减导致的流产的第3种假说;但由于早期先兆流产的病因繁杂，大多归于染色体异常，由甲减导致的内分泌因素造成的黄体功能不全所占比例很小，本研究不排除保胎失败是受其他多种因素干扰。本研究初步显示甲减组患者，保胎失败率随着TSH的升高而升高，其中TSH≥7mIU/L的有5例，保胎失败的有4例，占80%，与既往研究相符。Cleary-Goldman[14]对10990名孕妇进行回顾性调查发现，5.0mIU/L>TSH>2.5mIU/L比TSH<2.5mIU/L的孕妇流产发生的风险增高。
　　3.2 TPOAb抗体阳性对早期先兆流产影响探讨 抗甲状腺过氧化物酶（Antithyroid Peroxida，TPO）是甲状腺激素合成的关键酶，TPOAb为甲状腺自身抑制性抗体，有研究显示，TPOAb可通过抑制 TPO活性，从而抑制甲状腺素合成，导致甲减的发生[15]，是自然流产发生的一个独立因素，使流产的概率增加到3倍以上[16，17]。有研究认为[18]甲状腺抗体可能诱导自身免疫系统激活，作用于透明带、人绒毛膜促性腺激素受体或其他胎盘抗原上，从而影响妊娠结局。有文献报道[19]，妊娠早期TPOAb阳性率约10%。 　　本研究显示甲减组患者合并TPOAb阳性患者17例（占27.87%），甲功正常组TPOAb阳性患者7例（占8.24%），甲减组TPOAb阳性检测率明显高于甲功正常组，这与既往研究基本相符，妊娠早期本研究显示总TPOAb阳性检测率17例（占16.11%），比既往文献报道略高，分析原因之一与地区差异有关，也可能与检测手段及TPOAb阳性参考我院检测标准有关。本研究显示TPOAb阳性率对于甲功正常组与甲减组保胎结局方面影响不明显，与Thangaratinam等[20]研究相悖，分析原因一与收集病例样本数量较少造成的偏差有关。本研究显示既往流产次数≥2次者，较≤1次者TPOAb阳性患病率高，提示TPOAb检测率阳性可能随着流产次数的增加而升高，这与文献研究基本一致，提示TPOAb阳性可能也是导致流产的重要原因之一，TSH与甲状腺抗体的筛查和治疗，对于妊娠结局有重要的临床价值。
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