肝纤维化指标联合AFP、GGT检测在肝病诊断中的应用价值

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　　[摘要] 目的 探讨肝纤维化指标[Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、层黏连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、甘胆酸（CG）]、甲胎蛋白（AFP）与γ-谷氨酰转肽酶（GGT）在肝病诊断中的应用价值。 方法 选取2017年7月～2018年6月于湖南省郴州市第一人民医院（以下简称“我院”）就诊的慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者90例（慢性HBV携带组）、肝硬化患者66例（肝硬化组）和乙肝相关性肝癌患者52例（乙肝相关性肝癌组），选取我院同期健康体检者60例（健康对照组），分别用全自动化学发光分析仪和生化分析仪检测各组肝纤维化指标PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA、CG及AFP与GGT。 结果 三组患者PCⅢ、Ⅳ-C、HA、CG与AFP均高于健康对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）;肝硬化组和乙肝相关性肝癌患者组LN、GGT均高于健康对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;慢性HBV携带者组的LN、GGT与健康对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;HA、CG、AFP在各组间比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。 結论 肝纤维化指标PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA、CG、GGT与AFP在肝病诊断中具有较大应用价值，对指导临床治疗具有重要价值。
　　[关键词] 肝纤维化指标;甲胎蛋白;γ-谷氨酰转肽酶;肝病
　　[中图分类号] R575          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（a）-0153-04
　　[Abstract] Objectives To discussion of liver fibrosis index [Ⅲ type collagen （PCⅢ）， collagen type Ⅳ before （Ⅳ-C）， laminin （LN）， hyaluronic acid （HA）， gansu cholic acid （CG）]， alpha fetal protein （AFP） and γ- glutamyl transpeptidase （GGT） in the diagnosis of liver disease. Methods From July 2017 to June 2018， in Chenzhou NO.1 People′s Hospital of Hunan Province （"our hospital" for short）， 90 cases of chronic HBV （carry HBV group）， 66 patients with cirrhosis of the liver （cirrhosis group） and 52 patients with hepatitis B related liver cancer （HBV-related liver cancer group）， 60 cases （healthy control group） health physical examination were selected from the same period. The liver fibrosis indexes PCⅢ， Ⅳ-C， LN and HA， CG and AFP and GGT of each groups were detected by automatic chemiluminescence analyzer and biochemical analyzer respectively. Results PCⅢ， Ⅳ-C， HA， CG and AFP in the three groups were all higher than those in the healthy control group， and the difference were highly statistically significant （P < 0.01）. LN and GGT of liver cirrhosis group and HBV-related liver cancer group were higher than that of healthy control group， and the difference were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in LN and GGT between the chronic HBV carrier group and the healthy control group （P > 0.05）. HA， CG and AFP were compared among the groups， and the difference were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Liver fibrosis indicators PCⅢ， Ⅳ-C， LN， HA， CG， GGT and AFP have great application value in the diagnosis of liver disease， and have important value in guiding clinical treatment.
　　[Key words] Liver fibrosis index; Alpha-fetoprotein; γ-glutamyl transpeptidase; Liver disease
　　肝脏疾病是危害人体健康的一大杀手[1]，其中乙型病毒性肝炎（以下简称“乙肝”）、肝硬化和乙肝相关性肝癌是导致肝脏受损的常见疾病。我国是乙肝感染的高发区，慢性乙肝病毒携带者已经超过1亿[2-3]。患者感染乙肝病毒后，从慢性肝炎、肝硬化、重症肝炎，最后到肝癌，呈渐进性发展。肝硬化的早期症状并不明显，在发生轻微病变的时候，大部分健康的组织尚能够应付日常代谢活动的需要才导致不容易发生不适的症状，导致很难发现早期肝病。很多肝病患者正是忽视了肝病的早期表现，所以肝硬化病情加重。最新的医疗权威统计[4]显示，50%肝硬化患者发现都是在晚期肝硬化或者肝癌。一直以来，肝组织活检都是评价肝脏炎症坏死、纤维化及肝硬化程度的“金标准”，但因其具有创伤性及潜在的并发症，导致肝病患者依从性差，难以动态观察和重复进行[5]。为探讨Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、层黏连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、甘胆酸（CG）、甲胎蛋白（AFP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）在乙型病毒性肝炎发展过程中的临床应用价值，以及乙肝相关性肝硬化和肝癌的早发现早诊断，本研究拟对就诊于湖南省郴州市第一人民医院（以下简称“我院”）的90例慢性乙肝病毒（HBV）携带者、66例肝硬化患者和52例乙肝相关性肝癌患者进行回顾性分析，探讨肝纤维化指标联合AFP、GGT检测在肝脏疾病中的应用价值。 　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选择2017年7月～2018年6月在我院确诊的肝病患者，共208例，其中慢性乙肝病毒携带者90例（慢性HBV携带组），其中男50例，女40例，平均年龄（40±14）岁，肝硬化患者66例（肝硬化组），其中男38例，女28例，平均年龄（54±12）岁，乙肝相关性肝癌患者52例（乙肝相关性肝癌组），其中男29例，女23例，平均年龄（62±10）岁，均符合以下诊断标准：慢性乙肝病毒携带者诊断标准，乙肝病毒检测结果：乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝核心抗原（HBcAB）和乙肝核酸检测（HBV DNA）阳性者，肝细胞组织病理学检查无病变或病变轻微;肝硬化诊断标准：经肝细胞组织病理学确诊为肝硬化的患者;乙肝相关性肝癌诊断标准：有乙肝病毒性肝炎史，组织病理学检查证实为肝癌患者。健康对照组60例选自我院体检中心健康体检者，其中男30例，女30例，平均年龄（39±9）岁，乙型病毒性检测：HBsAg阴性，肝功能、肾功能、血糖、血脂正常，经影像学检查排除患有肝胆系统、甲状腺及其他重要脏器疾病。以上四组的年龄、性别比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
　　1.2 仪器与试剂
　　肝纤维化指标（PCⅢ、IV-C、LN、HA、CG）测定仪器为新产业MAGLUMIN 2000全自动化学发光仪，试剂盒由深圳市新产业生物医学工程有限公司提供（PCⅢ，批号：05217091101;Ⅳ-C，批号：05017090801;LN，批号：04917072501;HA，批号：05117082801;CG，批号：07017022801）;AFP测定仪器为西门子ADVIA Centaur XP全自动化学发光仪，试剂盒由西门子公司提供（批号：45225193）;GGT测定仪器为西门子ADVIA2400全自动生化分析仪，试剂盒由科华公司提供（批号：20170512）。
　　1.3 方法
　　四组检测对象每人于清晨空腹时抽取5 mL静脉血，3000 r/min离心5 min分离血清，将其分装入1.5 mL的塑胶管中，于-20℃冰箱储存待检，所有指标的试剂定标、质量控制、标本检测均严格按照相应仪器操作规程（SOP）操作，待质控合格后开始检测各项指标。参考区间：PCⅢ：0～30 ng/mL、Ⅳ-C：0～30 ng/mL、LN：0～50 ng/mL、HA：0～100 ng/mL、CG：<2.7 ug/mL、AFP：0～20 ng/mL、GGT：7～45 U/L。
　　1.4 统计学方法
　　采用SPSS 19.0统计软件对所获检测数据进行处理，计量资料以中位数（M）四分位数（P25～P75）表示，多组间比较采用H检验，两组间比较采用t检验。采用Pearson或Spearman法分析各肝纤维化指标与肝病的相关性。以P < 0.05为差异有统计学意义，P < 0.01为差异有高度统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 四组各血清肝纤维化指标和AFP、GGT水平比较
　　慢性乙肝携带组、肝硬化组、乙肝相关性肝癌组与健康对照组比较，血清PCⅢ、LN、HA、CG、AFP和GGT结果均显著高于健康对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01），三组血清Ⅳ-C结果均高于健康对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;乙肝相关性肝癌组与慢性乙肝携带组比较，血清HA、AFP、GGT结果偏高，而血清CG结果偏低，差异均有统计学意义（P < 0.05），其余指标差异均无统计学意义（P > 0.05）;乙肝相关性肝癌组与肝硬化组比较，血清HA、AFP的结果偏高，而血清CG结果偏低，差异均有统计学意义（P < 0.05），其余指标差异均无统计学意义（P > 0.05）;肝硬化组与慢性乙肝携带组比较，血清LN、HA、CG、AFP结果偏高，差异均有统计学意义（P < 0.05），其余指标差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
　　2.2 各肝纤维化指标和肝病的相关性分析
　　利用Spearman相关性分析，探索各肝纤维化指标和肝病的相关性，结果显示血清PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA、CG 5个指标与肝病均呈正相关（P < 0.05）。见表2。
　　3 讨论
　　我国是一个肝病大国，有超过3亿人群患各种肝病，包括急慢性肝炎、肝硬化、肝癌等[6]。而且我国肝癌患者多有慢性肝炎和肝硬化的背景[7]，本研究结果显示，AFP仍是目前公认的特异性最好的肿瘤标志物和诊断肝癌的主要指标，在肝癌中升高最显著，> 400 ng/mL可以考虑肝癌的诊断，在肝癌疾病诊断、治疗效果观察及预测复发中应用较广[8]。但有相当部分患者不会升高到该水平，少数患者血清中该物质只会呈轻度升高[9]。因此，联合其他指标辅助诊断就有非常重要意义。
　　目前，肝纤维化指标已广泛应用于肝硬化的诊断和分级评估。在正常情况下，人体血液中CG水平甚微，健康人无论空腹或餐后，其甘胆酸浓度都维持在较低水平[10]。当人体肝细胞受损或胆汁淤滞时，就会引起CG代谢和循环紊乱，使肝细胞摄取CG的能力下降，导致血液中CG水平升高，且CG值高低与肝细胞损害及胆汁酸代谢障碍的严重程度相关，国内外大量研究[11-12]报道了CG在肝脏疾病诊断中的临床意义。因此，CG能较好地反映肝细胞受损的微观变化，是评价肝脏功能的一项重要指标。PCⅢ是在胶原纤维形成过程中，氨基端前胶原肽被N-末端酶裂解后进入外周血中，并随着肝纤维合成的活跃而增多，是肝脏细胞外基质中的主要成分，与肝纤维化形成的活动程度相关，能很好地反映肝纤维化的早期病变[13-14]。Ⅳ-C为构成肝细胞基底膜主要成分，反映基底膜胶原的更新率和肝窦毛细血管化较好的指标，当肝癌组织向周围浸润时，破坏其包膜，基底膜分解代谢活跃，使Ⅳ-C释放入血增多是肝纤维化和肝癌早期指标之一[15]。LN是肝细胞外间质中的非胶原糖蛋白，影响细胞的黏附、运动，调节细胞的生长和分化，并与肝纤维化发生、肿瘤的浸润转移等有关。随着肝纤维化进展，LN分泌增加，是反映肝纤维化增加的指标[16-18]。HA是一种最简单的蛋白多糖，是细胞外基质的重要成分，由肝脏间质细胞合成，经内皮细胞摄取并分解，经肾脏排出，肝脏受损越严重，血清中HA水平越高。结果分析提示，HA在敏感度、特异性等方面比其他指标有更好的准确度，是目前反映肝病变程度及纤维化程度最灵敏、可靠的指标[19-20]。肝纤维化血清学指标随着慢性肝炎严重程度有逐渐增高的趋势，说明各血清学指标能在一定程度上反映肝组织损伤和纤维化程度。研究提示，血清水平的变化与肝纤维化程度、肝内炎症及坏死程度呈不同程度的相关性，对肝纤维化、肝硬化及肝癌的非創伤性诊断有重要意义[21-23]。 　　GGT在人体小肠、胰腺、肝脏、肾脏等部位广泛分布，其中在肾脏的活性最大，而血清中的GGT大部分来自肝脏，经炎症、胆汁淤积等刺激，肝胆合成GGT的量会逐渐增加，在大部分肝胆疾病患者血清中可见GGT升高[24]。肝癌患者中，肿瘤会对胆管进行压迫，抑制胆汁排出，导致肝细胞中的GGT含量升高，由于癌细胞存在逆分化特点，会进而导致血清中的GGT含量升高，由于癌细胞存在逆分化特点，会进而导致血清中的GGT含量上升。虽然GGT的灵敏度较高，但特异度较低;因此，肝病的诊断中，需同其他指标进行联合检测。研究[25]表明，在急性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬化失代偿时GGT仅轻中度升高，肝癌时，其在肝内合成亢进，可引起血中含量显著升高。
　　综上所述，肝病患者的PCⅢ、Ⅳ-C、HA、CG与AFP水平与健康人比较，其血清中的含量显著升高，且与肝病的严重程度呈正相关，有助于肝病的诊断和鉴别。本研究提示，肝纤维化指标（PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA、CG）联合AFP以及GGT的检测有利于慢性肝炎、肝硬化、肝癌的诊断与鉴别诊断。慢性HBV是慢性HBV性肝硬化和肝癌的主要病因，我国慢性乙型肝炎患者所占比例较高，对肝硬化和肝癌患者进行早期的诊断并且进行干预治疗有助于减少患者病死率，临床对于肝硬化和肝癌的诊断需要依靠肝脏活组织穿刺病理检查才能确诊，其创伤性较大，并有一些并发症和禁忌证，不便于反复进行，患者依从性差。而联合检测是一种无创且可靠的检测，是一种创新性探索，对预测肝癌的灵敏度优于单独检测AFP，可提高肝硬化、肝癌的临床早期诊断率，可早发现早诊断。联合检测对评估肝病的发生、发展和指导临床治疗都具有重要意义和推广价值。
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　　（收稿日期：2018-08-20  本文编辑：封   华）
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