重型再生障碍性贫血异基因造血干细胞移植后EBV病毒感染的临床特点分析

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　　【摘 要】：目的：分析重型再生障碍性贫血患者异基因造血干细胞移植后EB病毒感染情况。方法：回顾性分析在我院行异基因造血干细胞移植的10例重型再生障碍性贫血患者资料。结果：10例重型再生障碍性贫血患者行异基因造血干细胞移植过程中6例发生EBV病毒感染、其中1例为移植后淋巴增殖性疾病;经过治疗6例EBV阳性患者中5例患者EBV-DNA转阴。结论：重型再生障碍性贫血患者造血干细胞移植后EB病毒感染的发生率较高，影响患者预后。
　　【关键词】造血干细胞移植;EB病毒;EBV病
　　【中图分类号】R729 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2019）06-03--01
　　重型再生障碍性贫血由于造血功能衰竭，极易发生贫血、出血、严重感染，临床死亡率高。造血干细胞移植是治愈该类疾病的一种重要手段。但重型再生障碍性贫血异基因造血干细胞移植后容易发生各类细菌、真菌、病毒等病原性感染，其中EBV病毒感染是异基因造血干细胞移植较常见的感染病毒之一。移植后免疫重建延迟，导致EBV病毒感染，容易引起EBV血症、移植后淋巴增殖性疾病及多种器官功能损害。本文拟总结我科近年来重型再生障碍性贫血异基因造血干细胞移植后EBV病毒感染患者的临床特点，有利于提高对该病的早期诊断及合理治疗。
　　1 资料与方法
　　1.1 研究对象
　　重型再生障碍性贫血患者来源于2014年3月至2018年12月在皖南医学院第一附属医院血液内科住院患者，其中男7例，女3例，年龄4-49岁。 10例患者中发生EBV病毒感染6例，感染患者中5例为重型再生障碍性贫血I型患者，1例为极重型再生障碍性贫血。所有患者在移植前EBV-DNA病毒负荷均在检测正常范围内。
　　1.2 EB病毒的检测与诊断
　　所有患者于移植前及移植后定期行病毒检测。以定量PCR方法检测患者血中EBV-DNA拷贝数。EBV-DNA>500copies/mL为EBV阳性。EBV病毒感染：患者血液标本中EBV-DNA检测阳性，但不一定伴有临床症状或影像学征象。临床诊断EBV病：存在EBV-DNA阳性且伴有肝、脾、淋巴结肿大，无法用其他原因解释的发热、淋巴结肿痛、头痛、呕吐及神经精神异常，但无病理依据。
　　1.3 治疗
　　一旦检测出外周血EBV-DNA拷贝数升高，所有6例EBV病毒感染患者予以更昔洛韦或阿昔洛韦治疗，其中5例联用丙种球蛋白治疗及利妥昔单抗治疗。其它治疗手段包括减停免疫抑制剂及支持对症治疗。
　　2 结果
　　2.1 临床资料   6例重型再生障碍性贫血患者移植相关临床资料见表1
　　2.2 EBV血症的发生率及转归
　　10例进行造血干细胞移植的重型再生障碍性贫血患者，6例发生EBV病毒感染，其中1例患者在病程中出现发热、脾大且无法用其它原因解释，故临床诊断为EBV病，结合临床特点考虑为移植后EB病毒相关淋巴增殖性疾病PTLD。发生EBV感染后予以上述治疗手段6例EBV病毒阳性患者5例EBV病毒转阴，1例患者EBV病毒阳性患者未转阴。1例PTLD患者经过利妥昔单抗治疗2次后EBV病毒转阴，临床症状及体征消失。
　　3 讨论
　　异基因造血干细胞移植后经常发生各种感染，其中EBV感染是移植后常见的一种病毒感染。隨着去T细胞移植、无关供者、ATG使用，导致异基因移植后EBV感染的发生率增高[1]。我们的研究结果显示10例重型再生障碍性贫血患者中发生EBV病毒血症6例，6例中死亡3例，而4例未发生EBV病毒血症患者全部存活至今。因此我们推测EBV病毒血症的发生会对患者产生不良预后。另外10 例患者中7例为同胞全合移植，3例为单倍体相合移植，其中3例单倍体相合移植患者全部发生EBV病毒感染。尽管我们的病例数偏少，但也一定程度反映出单倍体相合移植是EBV感染的高危因素。
　　与EBV感染相关的危险因素包括：去除T细胞移植、使用抗胸腺细胞球蛋白、HLA不相合等[2-3]。我们6例EBV感染患者都使用了化疗药物及ATG，其中3例患者为HLA不相合。因此在移植中存在高危因素越多，感染EBV风险越大。
　　目前EBV感染的治疗包括减停免疫抑制剂[4]、利妥昔单抗抢先治疗。利妥昔单抗通过ADCC及CDC效应杀伤B淋巴细胞，是治疗移植后EBV感染的重要手段，有效率37%～69%[5]。当然，供者淋巴细胞输注或EBV特异性CTL细胞也有助于杀伤感染EBV病毒的B淋巴细胞。而EBV感染一般抗EBV病毒治疗无确切效果，但Funch等[6]报道在肾移植后1年内使用更昔洛韦可以减少超过80%的EBV-PTLD发生。因此，抗病毒治疗可能也适用于allo-HSCT后EB病毒再激活患者的治疗。我们6例EBV感染患者采取抗病毒、丙种球蛋白、减停免疫抑制剂、及利妥昔单抗治疗，6例患者中5例EBV-DNA转阴，因此采用综合手段治疗，有助于更好的降低EBV病毒负荷。
　　PTLD发病与受者免疫功能低下尤其T细胞免疫功能低下及EBV感染有关。本组1例PTLD患者移植时的预处理方案使用ATG，会耗竭T淋巴细胞及损伤T淋巴细胞功能。因此会加大发生PTLD的概率。有文献报道，PTLD发生时多数患者外周血EBV阳性，本例PTLD患者诊断时EBV也阳性。因此密切监测EBV血症的发生及全身的淋巴造血系统是否受累对早期诊断PTLD非常有帮助。
　　总之，重型再生障碍性贫血异基因造血干细胞移植后EBV感染发生率高，其中单倍体相合移植后感染率更高，移植中使用ATG导致T细胞数目下降也是发生EBV感染的高危因素。因此在重型再生障碍性贫血异基因造血干细胞移植后应该密切监测EBV-DNA，尽早发现EBV感染及EBV相关淋巴增殖性疾病，从而积极进行合理预防及干预，减少EBV感染相关并发症引起的死亡。 　　參考文献
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