闵晓俊治疗甲状腺功能亢进症合并肝损害临床经验

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　　[摘要] 甲状腺功能亢进症是一个可累及多器官系统的疾病，临床中往往会出现多种并发症，其中肝功能受损是常见并发症之一，导师闵晓俊教授从事临床工作多年，长期从事甲状腺疾病的诊疗与研究，尤其在诊治甲亢合并肝损害方面积累了丰富的临床经验，主张中西医结合治疗，运用中草药联合小剂量甲巯咪唑（即复方甲亢片），辅以护肝降酶等药物，在临床实践中取得了较好的疗效。
　　[关键词] 甲状腺功能亢进症（甲亢）合并肝损害（肝功能不全）;甲亢;中西医结合治疗;复方甲亢片;甲巯咪唑/赛治;专家经验;闵晓俊
　　[中图分类号] R581.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）17-0130-04
　　[Abstract] Hyperthyroidism is a disease that can affect multiple organ systems， which has many complications in the clinic. One of the common complications is liver damage. Professor MIN Xiaojun has been engaged in clinical work for many years and in particular， he has accumulated rich clinical experience in the diagnosis and treatment of hyperthyroidism complicated with liver damage. He advocates the combination of traditional Chinese and Western medicine treatment and uses the Chinese herbal medicine combined with low-dose methimazole（ie compound hyperthyroidism tablets）， supplemented with drugs such as liver-protecting enzymes. Good results have been achieved in clinical practice.
　　[Key words] Hyperthyroidism with liver damage （liver dysfunction）; Hyperthyroidism; Combination of traditional Chinese and Western medicine; Compound hyperthyroidism tablets; Methimazole/Saizhi; Expert experience; Min Xiaojun
　　甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是一种临床常见内分泌系统疾病，是由于甲状腺合成和分泌过量的甲状腺激素而引起机体处于高基础代谢率和精神亢奋的状态[1]，临床表现可见怕热汗出、多食易饥、消瘦、烦躁易怒等，亦可累及机体各器官系统，出现多种并发症，其中以肝功能受损较为常见[2]。
　　闵晓俊教授现任中国中医药研究促进会内分泌学分会常委，世界中医药学会联合会委员，第四批全国中医临床优秀人才，第四批全国老中医药专家学术经验继承人，湖北中医药大学硕士生导师。闵晓俊教授从事临床工作多年，擅长甲状腺疾病的诊治与科研，尤其在复方甲亢片治疗甲亢合并肝损害方面积累了丰富经验，现将闵教授多年来治疗甲亢合并肝损害的临床经验总结如下。
　　1 病因及发病机制
　　甲亢在发生发展过程中易引起肝功能受损，但是其病因及发病机制尚不清楚，依据多项研究结果表明可能与以下因素有关：（1）甲状腺激素对肝脏的直接毒副作用：肝脏是甲状腺激素代谢、转化、排泄的重要场所，20%的甲状腺激素在肝内降解，长期合成、分泌过量的甲状腺激素不仅增加了肝脏正常生理功能的负担，也可能直接对肝脏产生毒副作用[3-6];（2）高基础代谢率：甲亢时全身组织细胞处于代谢亢进状态，各组织器官高速运转，对氧的需求大大增加，肝脏内动脉血流量虽然有所增加，但并不能完全代偿组织细胞对氧的需求，肝脏内形成了相对缺氧的环境，而肝小叶中央区域细胞对氧敏感性较高，故而因供氧不足而坏死;（3）肝细胞自身营养缺乏：由于甲状腺激素过量合成及分泌，机体物质代谢亢进，肝糖原、必需氨基酸和维生素等供能及营养物质消耗过度，造成肝细胞自身营养不良而变性形成胆汁淤积;（4）甲亢中Graves病为自身免疫性疾病，可对其他组织脏器造成一定的损伤，若损伤肝脏则引发自身免疫性肝损害;（5）合并有其他急性危重并发症：甲亢并发心力衰竭、感染和休克，易造成肝功能受损;（6）甲亢病程的长短：甲亢合并肝损害的发病率与患者病程的长短呈正比;（7）年齡：随着甲亢患者年龄的增长，甲亢合并肝损害的发病率升高[7]。
　　2 诊断标准
　　满足以下标准方可诊断为甲亢合并肝损害[8]：（1）甲亢诊断成立;（2）满足下列任一项：①谷丙、谷草转氨酶（alanine aminotransferase，AST;aspartate transaminase，ALT）升高;②碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）升高;③γ-谷氨酰转肽酶（serumy-glutamyltranspeptidase，GGT）升高;④总胆红素、直接胆红素（total bilirubin，TBIL;direct bilirubin，DBIL）升高;⑤总蛋白、白蛋白（total protein，TP;albumin，ALB）降低。 　　3 治疗经验
　　3.1 目前临床治疗甲亢合并肝损害的不足
　　目前普遍认为甲亢合并肝损害的治疗仍以控制甲亢为主[9]，首选抗甲状腺药物（antithyroid drugs，ATD）治疗，如丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）及甲巯咪唑（methimazole，MMI），但在临床运用中发现ATD具有一定肝毒性，会对肝脏功能造成一定的损害[10]，临床治疗中具有矛盾性，此时可行放射性碘治疗，但仅适用于甲亢合并轻度肝损害的患者，对于重度肝损害的患者而言有诱发甲亢危象的风险[11]，且经放射性碘治疗后可能引起继发性甲状腺功能减退症[12]。
　　3.2 中西医结合治疗甲亢合并肝损害的优势
　　闵晓俊教授认为甲亢合并肝损害其发病根本为甲亢，肝损害为标，故治疗上仍以控制甲亢为主，护肝治疗为辅，运用中西医结合的疗法，选用复方甲亢片联合护肝降酶的药物，如益肝灵分散片、联苯双酯滴丸等。复方甲亢片[13]为湖北省中医院院内制剂，其组成包括炙黄芪、生地黄、白芍、玄参、钩藤、生牡蛎、夏枯草、五味子等中草药各2 g，且于每片中加入甲巯咪唑（赛治）1 mg，是一种中西药复合制剂。甲亢合并肝损害在发病之初多表现为口干口苦、怕热汗出、心慌、烦躁易怒、多食易饥、消瘦、舌红、苔黄、脉弦数等一派肝火亢盛的实证之象，但是随着病情的逐步发展，火热之邪耗气伤阴，病情日久则易累及肝肾之阴，肾阴无法上制肝阳，形成气阴两虚、肝阳上亢的虚实夹杂之象，临床上多表现为乏力、动则汗出、头晕头痛、舌淡或舌红、苔少或苔薄白、脉细弱等[14]，闵教授认为复方甲亢片中含有小剂量赛治既可以控制甲亢（通常最大剂量15 mg/d），且使用剂量与其西药制剂常用剂量相比较而言要小，还可以降低治疗过程中加重肝功能受损及药物性肝损害的风险，其中夏枯草、钩藤清肝泻火，黄芪补中益气，生地、玄参清热养阴凉血，白芍、五味子敛阴柔肝，酸甘化阴，生牡蛎平肝潜阳，适用于疾病发展的整个过程，且辅以益肝灵分散片、联苯双酯滴丸等，既可以预防治疗过程中肝损害的发生，也可以与复方甲亢片共同发挥护肝的作用，快速控制病情，防止进一步加重;再者疾病的治疗是一个长期的过程，因复方甲亢片的毒副作用较小，故患者依从性较好，能够长期坚持治疗。
　　4 典型案例
　　患者胡某，女，28岁，2018年4月12日初诊。主诉：怕热汗出、心慌、进行性消瘦2个月。现病史：患者2个月前无明显诱因出现怕热汗出，时感心慌，体重较前减轻8 kg，2018年3月10日于外院就诊，查甲状腺功能五项异常：游离三碘甲状腺原氨酸（free thiiodothyronine，FT3）18.16 pg/mL↑，游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）6.89 ng/dL↑，第三代促甲状腺激素（third generation thyroid stimulating hormone，TSH）0.001 μIU/mL↓，甲状腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）33.2 U/mL，甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）53.4 U/mL，肝功能受损（谷丙转氨酶（ALT）56 μ/L↑，谷草转氨酶（AST）60 μ/L↑，余在正常范围），血常规未见明显异常，甲状腺彩超提示甲状腺实质弥漫性改变，诊断为“甲状腺功能亢进症伴肝功能不全”，予以赛治每次10 mg，每天2次，联苯双酯滴丸每次7.5 mg，每天3次，琥珀酸美托洛尔缓释片每次47.5 mg，每天2次。服药1个月后，自觉怕热汗出、心慌等症状较前稍有缓解，但时有乏力，腹胀不适，食欲较前减退，2018年4月10日于外院复诊，查甲状腺功能三项（FT3 8.23 pg/mL↑，FT4 3.89 ng/dL↑，TSH 0.003 μIU/mL↓），肝功能受损（ALT 86 μ/L↑，AST 74 μ/L↑，TBIL 16.2 μmol/L，DBIL 8.1 μmol/L↑），医师建议患者行放射性碘治疗，患者拒绝，为求进一步规范诊治遂2018年4月12日来我院就诊，自诉现已自行停药两日。既往体健。查体：一般情况可，突眼（-），甲状腺Ⅱ度肿大，质中，压痛（-），手抖（-），肝区压痛（-），肝脾肋下未及，心率88次/min，律齐，舌红，苔薄微黄，脉弦细。辅助检查：同前。西医诊断：甲状腺功能亢进症伴肝功能不全，中医诊断：瘿病伴腹胀，肝火亢盛证。处方：复方甲亢片每次1.5 g，每天3次，联苯双酯滴丸每次7.5 mg，每天3次，盐酸普萘洛尔片每次10 mg，每天2次。
　　2018年5月10日二诊：患者自诉规律服药，偶感怕热汗出、心慌，活动后及情绪紧张时尤甚，体重较前稍有增长，乏力及腹胀稍有缓解，纳食好转，夜寐可，二便正常。查体：突眼（-），甲状腺Ⅱ度肿大，质中，压痛（-），手抖（-），肝区压痛（-），肝脾肋下未及，心率72次/min，律齐，舌质稍红，苔薄微黄，脉弦。辅助检查：2018年5月10日查甲状腺功能三项（FT3 3.66 pg/mL，FT4 1.29 ng/dL，TSH 0.005 μIU/mL↓），肝功能受损（ALT 48 u/L↑，AST 52 u/L↑，余在正常范围），血常规正常，处方：停服盐酸普萘洛尔片，余治疗不变。
　　2018年6月13日三诊：患者自诉规律服药，自觉无明显乏力、怕热汗出、心慌等不适，体重控制平稳，未见明显改变，腹胀消失，纳眠可，二便正常。查体：突眼（-），甲状腺Ⅰ～Ⅱ度肿大，质中，压痛（-），手抖（-），肝区压痛（-），肝脾肋下未及，心率74次/min，律齐，舌质稍红，苔薄白，脉弦。辅助检查：2018年6月13日查甲状腺功能三项（FT3 2.87 pg/mL，FT4 0.94 ng/dL，TSH 0.013 μIU/mL↓），肝功能、血常规示正常范围。处方：复方甲亢片每次1.5 g，每天3次，联苯双酯滴丸每次7.5 mg，每天2次。 　　2018年7月18日四诊：患者自诉规律用药，未诉特殊不适。查体正常。辅助检查：甲状腺功能三项（FT3 2.54 pg/mL，FT4  0.90 ng/dL，TSH 0.018 μIU/mL↓）肝功能、血常规未见明显异常。处方：停服联苯双酯滴丸，复方甲亢片每次1.5 g，每天3次。
　　后患者定期门诊复查甲状腺功能以调整复方甲亢片用量，肝功能及血常规多次复查均示正常范围，目前患者甲状腺功能已稳定在正常水平（FT3、FT4、TSH均正常），仍口服复方甲亢片每次0.9 g，每天1次巩固治疗，服药期间一般情况可，未诉明显不适。
　　体会：患者首次于外院就诊时查甲状腺功能异常，甲亢诊断明确，肝功能轻度受损，治疗上仍以控制甲亢为主，但赛治在治疗过程中可能会导致肝功能受损的情况进一步加重，故暂予以赛治每次10 mg，每天2次治疗，并未达到临床中治疗甲亢的足量剂量（赛治每次10 mg，每天3次），且辅以联苯双酯滴丸保肝治疗，一方面促进已受损的肝脏功能逐渐恢复，另一方面预防肝损害的情况进一步加重，针对患者心慌的症状予以β-受体阻滞剂（琥珀酸美托洛尔缓释片），患者服药期间怕热汗出、心慌、消瘦等甲亢一系列高基础代谢率的临床综合征较前缓解，但复查肝功能进一步受损，故医师建议患者行放射性碘治疗，以求既可以控制甲亢也可以避免对肝功能造成进一步损害，但患者考虑到放射性碘治疗效果的不确定性[15]：（1）一次治疗尚不能完全控制甲亢，需多次进行放射性碘治疗;（2）一次治疗即可控制甲亢，后期定期复查甲状腺功能即可，往往不需要进行后续治疗;（3）治疗后引起继发性甲状腺功能减退症，长期服用左甲状腺素钠片替代治疗，故拒绝。
　　患者希望继续予以药物保守治疗，故于2018年4月12日初次来我院门诊就诊，此时患者甲亢病情较前好转，甲状腺功能相关指标较前明显改善，闵教授认为此时主要的矛盾点在于如何在甲亢的治疗过程中保护肝功能，防止肝损害进一步加重，建议中西医结合治疗，予以复方甲亢片，其中含有小剂量的甲巯咪唑，目前甲巯咪唑仍是西医方面治疗甲亢的常用药物之一，可以较快速的控制甲亢，但因其对肝脏具有一定的毒副作用[10]，在西医治疗方面存在一定的局限性，初诊闵教授处以复方甲亢片每次1.5 g，每天3次，每日甲巯咪唑总剂量15 mg，较前减少，降低了对肝脏的毒副作用;另外其中含有的中草药成分对病情有综合治疗作用，患者起病之初表现出一系列肝火亢盛之象，方中钩藤、夏枯草清肝平肝泻火，白芍、五味子敛阴养肝柔肝，多项研究证明白芍中的有效成分白芍总苷具有明确的保肝作用[16];火热之邪易耗气伤阴，黄芪补中益气，生地清热养阴生津，玄参清热凉血，牡蛎平肝潜阳，兼有软坚散结之功，全方即可清肝护肝，也可预防气阴两伤，防止病情进一步进展;辅以联苯双酯滴丸增强保肝之功，盐酸普萘洛尔片控制心率，辅助治疗甲亢，嘱其规律服药，1个月后门诊复诊，不适随诊。
　　二诊时，患者诉乏力、怕热汗出、心慌等不适较前明显好转，查体心率正常，甲状腺功能三项FT3、FT4在正常范围，TSH水平仍偏低，肝功能指標较前下降，但仍未达到正常范围，故治疗上暂停服盐酸普萘洛尔片，余治疗暂不变。闵教授认为FT3、FT4在正常范围，但仍不是减药的指征，需待TSH正常后方可开始减药，此时表明甲状腺功能正在逐步恢复正常，同时甲状腺功能（FT3、FT4、TSH）正常后，需用小剂量复方甲亢片巩固治疗10个月后方可考虑停药。
　　三诊时，患者无明显临床症状，复查甲状腺功能三项FT3、FT4在正常范围TSH水平偏低，肝功能、血常规示正常范围，故复方甲亢片用量暂不变，联苯双酯滴丸用量较前减少以巩固保肝治疗。
　　四诊时，患者服药期间无明显不适，复查甲状腺功能三项FT3、FT4在正常范围TSH水平偏低，肝功能、血常规示正常范围，故停服联苯双酯滴丸，复方甲亢片用量不变。
　　后期患者病情于稳定，于2018年10月24日复查甲状腺功能三项均在正常范围，且多次复查肝功能、血常规均未见异常，故逐步减少复方甲亢片用量，目前患者仍口服复方甲亢片每次0.9 g，每天1次巩固治疗，降低复发风险，服药期间患者未诉特殊不适。
　　5 小结
　　甲状腺功能亢进症合并肝损害的发病原因目前尚未有定论，多项研究证明与多个因素相关，如甲亢病情的严重程度、病程、年龄、药物等，但治疗上仍以控制甲亢为主这一原则是得到普遍认同的，西医治疗方面主要有ATD及放射性碘治疗，但是两者在临床应用中具有一定的局限性及副作用，闵晓俊教授认为采用中西医结合疗法，并在多年的临床诊疗过程中探索出甲亢合并肝损害诊治过程中的一个平衡点：运用复方甲亢片不仅可以较快速的控制甲亢，还可以降低肝功能进一步受损及出现药物性肝损害的风险，且其中含有的中草药成分具有一定的保肝作用，与西医治疗相比较而言副作用更小，更易于被患者接受，提高了患者的依从性，在临床实践中亦取得了较好的临床疗效[16-18]。
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　　（收稿日期：2019-03-25）
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