肺癌致恶性胸腔积液的研究进展

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　　[摘要] 肺癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，恶性胸腔积液是晚期非小细胞肺癌的常见并发症之一。恶性胸腔积液是指在胸腔积液中发现恶性肿瘤细胞，如果通过内镜检查发现胸腔积液伴纵隔或胸膜表面转移性肿瘤，无论是否在胸腔积液中发现恶性肿瘤细胞，所有这些均可被诊断为恶性胸腔积液。恶性胸腔积液严重影响患者的生活质量和预后，影响患者的呼吸功能，从而导致患者呼吸困难等临床症状。临床治疗方式多样，依然难以取得较好疗效。如何选择适合患者的处置方法，需要综合其所患肺癌的病理类型、导致恶性胸腔积液的具体原因及患者的一般状态等。本文旨在探讨肺癌所致恶性胸腔积液的研究新进展，展望肺癌所致恶性胸腔积液的治疗方法、安全性及未来发展方向。
　　[关键词] 肺癌;恶性胸腔积液;胸腔;胸膜
　　[中图分类号] R730.5          [文献标识码] A          [文章編号] 1673-9701（2019）22-0161-04
　　[Abstract] Lung cancer is the malignant tumor with the highest incidence in the world. Non-small cell lung cancer is the most common type of lung cancer. Malignant pleural effusion is one of the common complications of advanced non-small cell lung cancer. Malignant pleural effusion refers to the discovery of malignant tumor cells in pleural effusion. If endoscopic findings are found in pleural effusion with mediastinal or pleural metastatic tumors， whether or not malignant cells are found in pleural effusion， all of these can be diagnosed as malignant pleural effusion. Malignant pleural effusion seriously affects the quality of life and prognosis of patients， affecting the patient's respiratory function， leading to clinical symptoms such as dyspnea. Different clinical treatment methods are still difficult to achieve good results. How to choose a suitable treatment method for patients needs to integrate the pathological type of lung cancer， the specific cause of malignant pleural effusion and the general state of the patient. This review aims to investigate the new progress in the study of malignant pleural effusion caused by lung cancer， and to prospect the treatment， safety and future development of malignant pleural effusion caused by lung cancer.
　　[Key words] Lung cancer; Malignant pleural effusion; Thoracic cavity; Pleura
　　肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤，恶性胸腔积液的治疗原则是在对原发肿瘤进行全身治疗的基础上局部治疗胸腔，其处理方式主要包括可以反复实施的胸腔穿刺术、胸腔置管引流术、采用胸腔镜或者引流导管注射胸膜硬化剂的胸膜固定术及胸腔内给药、胸膜剥离切除术。临床所见的大量胸腔积液大约40%是由恶性肿瘤引起，而肺癌是恶性胸腔积液产生的主要原因，约占恶性胸腔积液的24%～42%，尤其是肺腺癌多见[1]。恶性胸腔积液对患者的呼吸功能影响较大，临床症状主要表现为呼吸困难、发绀等，大大降低了患者的生活质量。恶性胸腔积液的临床治疗方法较多，但总体疗效有限，治疗方法的选择应当综合考虑其的发病机制、肺癌的病理类型及患者的一般状态等。本文就肺癌所致恶性胸腔积液的治疗进展及方法进行归纳总结。
　　1 肺癌致恶性胸腔积液产生的机制
　　目前，恶性胸腔积液产生的机制尚未完全统一明确，可能与增加血管通透性的免疫反应因子和调节因子有关，通常认为肺癌导致的恶性胸腔积液有以下4个因素：（1）壁层胸膜淋巴管引流障碍是恶性胸腔积液形成的主要机制[2]，一方面肺癌肿块压迫，另一方面肺癌细胞经淋巴道转移，导致淋巴回流受阻，从而引起恶性胸腔积液;（2）脏壁两层胸膜被肺癌细胞浸润[3];（3）肺癌细胞随胸膜腔引流系统转移至壁层胸膜，促使胸腔积液形成及增加;（4）有研究发现血管内皮生长因子在肺癌所致的恶性胸腔积液有重要作用[4]，但未能明确其发病机制。血管内皮生长因子是控制血管生成的主要因素，在恶性胸腔积液的形成中作用明显，它可以通过诱导内皮细胞的分化、内皮细胞完整性的丧失以及细胞间隙的形成来刺激肿瘤血管内皮细胞并诱导血管形成。虽然肺癌的治疗方法及药物应用均有所发展，但只要确诊有恶性胸腔积液产生后，患者生存期一般小于6个月[5-7]，恶性胸腔积液的发生表明预后不良。 　　2 肺癌致恶性胸腔积液的处理
　　肺癌致恶性胸腔积液治疗方案的制定应考量患者的KPS评分（卡氏）及肺癌组织学类型，明确其治疗的目的是姑息疗法还是根治性治疗，小细胞性肺癌可通过联合放疗和化疗达到治愈效果，若因联合放疗和化疗引起的恶性胸腔积液应考虑予以根治性治疗。非小细胞肺癌在胸液中已发现肺癌细胞只能采取姑息性治疗方式，无法再予以外科手术根治性治疗。以下为肺癌致恶性胸腔积液的常见姑息性方案。
　　2.1 胸腔穿刺术
　　治疗性胸腔穿刺抽液的目的在于减少胸腔内的积液量，从而改善患者呼吸困难症状，然而胸腔穿刺放液并不能解除胸腔积液的根本原因，Anderson CB等[8]在1974年就发现仅予以胸腔穿刺抽液治疗术后再次产生胸液的平均时间为4.2 d，其中大部分患者的胸液复发时间在1～3 d内。由于反复出现胸液反复胸腔穿刺会增加患者发生气胸、脓胸及胸水分隔的机率。故治疗性胸腔穿刺抽液用于将接受化疗的小细胞肺癌患者、不愿接受全身化疗的非小细胞患者、不能耐受其他有创操作的、或预计生存时间在30 d内的严重呼吸困难患者。然而单次抽液量亦存在争议，1998年美国胸部疾病学会（ATS）和欧洲呼吸系统疾病学会（ERS）不推荐单次抽液量超过1000～1500 mL[9]，但美国2018版恶性胸腔积液管理指南已做更新，可以建议单次进行超过1500 mL抽液量，其目的一则可观察大量抽液后能否缓解患者呼吸困难，二则可明确萎缩肺组织能否重新复张。
　　2.2 胸腔置管引流术
　　胸腔置管引流术主要目的是排除胸水，使壁层胸膜和脏层胸膜对合好，胸腔置管闭式引流术应常规进行直至每日产生胸水在150 mL以下为止。此法很难完全控制胸水，其适用于大部分胸腔积液的患者，尤其适用于合并有压缩性肺不张的患者。据报道单纯胸腔置管闭式引流术控制恶性胸腔积液30 d有效率仅为11%～40%，但是其安全性较高，有95.6%症状改善率，仅出现12.5%并发症发生率，远远低于45.6%胸膜腔闭锁术并发症的发生率[10-12]。
　　2.3 胸膜固定术及胸腔内给药
　　胸膜固定术是于排除胸水后，在胸腔内注入硬化剂，使脏壁层胸膜形成炎性粘连，促使脏壁两层胸膜粘连，从而使胸膜腔闭锁，让胸液无从产生，从而达到治疗的目的，适用于大量胸水引流疗效较差者[13]。胸腔内注药是临床中最为常用的治疗恶性胸腔积液的方法之一。其药物特性既可以使胸膜发生粘连反应，导致胸膜腔闭锁，还可以使药物直接覆盖肺癌组织，发挥其抗肿瘤的效果，从而达到有效控制胸腔积液产生及增加的目的[14]。常见的胸腔内给药种类有化学抗肿瘤药物、生物反应调节剂、各类型的硬化剂。
　　2.3.1方式  实施胸膜固定术及胸腔内给药可通过常规途径即经胸腔闭式引流管或近年发展较快的新型方式经内科胸腔镜进行。内科胸腔镜在包裹性积液、胸膜腔粘连、肺表面纤维素膜清除等方面得到了广泛的应用，并取得了较好的效果，可有效清除胸腔积液，对粘连部位进行分离，去除肺表面的纤维素包裹[15-16]，再施以胸膜固定术，引起胸膜化学性炎症，促使胸膜粘连固定，从而控制胸腔积液，具有微创手术和局部药物注射的双重优势[17-18]。
　　2.3.2 胸腔内给药种类及硬化剂的选择  （1）化学抗肿瘤药物：化学抗肿瘤药物是胸腔积液局部治疗中最为常见的类别，种类有有铂类、依托泊苷、丝裂霉素、阿霉素、博来霉素等。有研究发现[19-20]，多西紫杉醇用于胸腔灌注具有较好的安全性及有效性。张娜等[21]在贝伐单抗联合顺铂胸腔灌注治疗肺腺癌恶性胸腔积液中提出，联合顺铂及阿糖胞昔进行胸腔内灌注达到49%的有效率。简勇等[22]也在博莱霉素、丝裂霉素、香菇多糖治疗恶性胸腔积液的临床研究中分别将阿霉素、丝裂霉素进行胸腔内灌注，分别有39%和41%的胸水控制有效率。但是从复发率分析，各种方案仍不能长期抑制胸水增长，并且部分患者出现了多种化疗药物耐药，因此仍未将此类药物常规进行胸腔内灌注作为首选方案。基于此，相关专业均在研究在全身治疗的同时，采取何种药物进行胸腔内灌注可以提高疗效而不增加毒副反应，诸多报道证实[23-25]，顺铂联合热灌注疗法处置肺癌所致胸腔积液达到较高的有效率，并且耐受性及依从性良好。（2）生物反应调节剂：将生物活性物质进行胸腔内灌注不仅可刺激免疫系统产生NK细胞，而且可直接作用于脏壁两层胸膜产生化学性炎症而形成胸膜固定。临床常用的有细胞因子（IL-2、TNF）及免疫调节剂（甘露聚糖肽），IL-2 可通过增强T细胞活性诱导产生细胞毒T细胞，发挥抗肿瘤作用[26]，其与化疗药物联合使用，具有较好的协同作用。向可敏等[27]采用顺铂、白介素-2胸腔灌注联合多西紫杉醇全身化疗治疗恶性胸腔积液59例患者，达到89.8%有效率，两组毒副反应无明显差异。陈绍锋等[28]研究显示甘露聚糖肽联合顺铂胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液的有效率达83.9%，耐受性良好。（3）硬化剂：首先，注入硬化剂药物后应让患者更换体位以使药物分布于整個胸膜腔，而使用胸腔镜进行硬化剂喷洒可以均匀分布，且喷洒完毕后可以抽吸出残余气体，利于脏壁层胸膜贴合，让硬化剂较好地附着于两层胸膜表面;其次，要选择具有明确产生化学性炎症特性的硬化剂，常用药物为四环素、博来霉素及奎宁，临床选用最佳硬化剂目前尚无定论，Rckdeschel JC等[29]报道博来霉素控制胸水1个月有效率为64%，明显优于四环素的33%，前者胸水复发平均时间为为46 d，后者为32 d，而常见的发热、呼吸困难及胸痛等副作用均无明显差异。
　　2.4 胸膜剥离切除术
　　外科切除壁层胸膜和脏层胸膜能完全控制恶性胸腔积液，但是晚期恶性胸腔积液患者身体状况较差，因此，胸膜切除术并不能被广泛采用而仅作为姑息治疗手段[30]。
　　3 问题与展望
　　恶性胸腔积液的发病机制非常复杂，随着医学的发展，目前肺癌致恶性胸腔积液的治疗方法逐年增加，药物的更新使临床对于此类疾病的控制渐趋有利，但胸腔内的治疗只是局部方案，仍应在全身治疗的基础上进行，应综合其全身因素及病理结果给予最适合患者的个体化全身及局部方案，这样才有利于提高患者生存期及改善患者生存质量。 　　[参考文献]
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　　（收稿日期：2019-05-06）
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