慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压的研究进展

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　　[摘要]肺动脉高压（PH）是慢性阻塞性肺疾病（COPD）常见的并发症之一，PH具有进展性，贯穿于COPD的进展过程，可导致运动能力下降、右心衰竭。COPD患者肺血管系统中的一系列生物学、结构和功能变化共同引起PH，包括低氧、炎症、内皮细胞功能紊乱及肺血管重构，最终导致慢性肺源性心脏病。迄今为止尚缺乏COPD并发PH（PH-COPD）治疗的理想药物，关于其特异性血管扩张药物现缺乏大规模研究，对小规模研究存在较大争议，由此给临床工作带来了一定的困难。本文就该疾病的发病机制及特异性血管扩张剂治疗进行综述。
　　[关键词]慢性阻塞性肺疾病;肺动脉高压;发病机制;治疗
　　[中图分类号] R563.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）9（a）-0032-04
　　Research progress of chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertension
　　SHU Wei1   LIANG Min-yong1，2  XIANG Ming-jun1
　　1. Medical Academy of Jishou University， Hu′nan Province， Jishou   416000， China; 2. Department of Respiration， the First Affiliated Hospital of Jishou University， Hu′nan Province， Jishou   416000， China
　　[Abstract] Pulmonary hypertension （PH） is one of the common complications of chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. PH is progressive and can run through the progress of COPD， and it can lead to the decline of exercise ability and the right heart failure. In the pulmonary vascular system of COPD patients， a series of biological， structural and functional changes can jointly cause PH， including hypoxia， inflammation， endothelial cell dysfunction and pulmonary vascular remodeling， and finally， it leads to chronic pulmonary heart disease. So far， there is still a lack of ideal drugs for the treatment of COPD and PH （PH-COPD）. There is currently no large-scale research in terms of its specific vasodilator. There is much controversy in terms of small-scale research. Therefore， it brings certain difficulties to clinical work. In this article， the pathogenesis of the disease and the treatment with specific vasodilators are summarized as follows.
　　[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Pulmonary hypertension; Pathogenesis; Treatment
　　慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續呼吸症状和气流受限为特征的一种可以预防、治疗的呼吸道疾病，气流受限常呈进行性发展，通常与暴露于有害颗粒或气体引起气道和肺异常有关[1]。最新的流行病学数据显示，我国COPD患者人数已将近1亿[2]，并呈年轻化趋势发展，构成了重大疾病负担。COPD是导致肺动脉高压（PH）的重要原因，PH是发展为慢性肺源性心脏病的一个重要中心环节，直接影响COPD患者的预后及生活质量。由于COPD发病率呈不断上升趋势，意味着PH发病率也会逐年增高。根据目前的研究，COPD并发PH（PH-COPD）发病率在30%～70%[3]。在COPD中，平均肺动脉压力（mean pulmonary artery pressure，mPAP）升高与死亡率成正相关[4]。重度PH致残率和死亡率极高，因此有效的防治PH，对提高患者的生存质量，防止或延缓慢性肺源性心病的发生、发展及改善预后有非常重要的作用。
　　1 PH-COPD的发病机制
　　1.1低氧
　　低氧是引起PH的最重要因素[5]。在没有预先存在任何肺部疾病的情况下，有证据清楚表明，移居到高原地区健康的本地海平面居民的肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）及肺动脉压力（pulmonary arterial pressure，PAP）会增高。低氧使血管平滑肌细胞膜对Ca2+通透性增加，细胞内Ca2+含量增多，其肌肉兴奋-收缩藕联效应增强，直接导致肺血管平滑肌收缩，并产生多种生长因子，刺激肺血管平滑肌，使内膜增生，导致肺血管重塑。低氧性肺血管收缩（hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV）在其中发挥巨大作用，它主要通过调节低通气肺泡的血流来调节通气/血流灌注比例，保证氧气的供应。HPV导致肺血管功能性收缩，广泛的急性缺氧可引起PVR、PAP升高[6]。长期慢性低氧使肺血管壁细胞和细胞外基质结构、功能发生变化，血管内壁增厚和非肌肉化小动脉肌肉化，即肺血管重构。肺血管重构可导致PVR增高，进而导致PAP升高[7]。在慢性低氧下，可诱导多种因子（缺氧诱导的有丝分裂因子、缺氧诱导因子1α）表达增加，促进血管收缩，使血管平滑肌细胞增殖。 　　1.2炎症反应
　　COPD与慢性气道炎症有关[8]，在无低氧血症情况下，肺血管已有结构和功能异常，因此推测，外周气道炎症反应可能在COPD患者的肺循环改变过程中起着重要的作用。COPD患者中的C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）与肺动脉形成具有相关性。CRP主要通过诱导核因子κB通路（转录因子蛋白家族）活化，使肺血管平滑肌细胞中单核细胞趋化因子表达增多，导致肺血管壁受损和平滑肌细胞增殖[9]。白介素-21（interleukin-6，IL-21）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）在PH-COPD的发生、发展中起关键作用。Hashimoto-Kataoka等[10]发现在缺氧诱导小鼠中，肺组织中IL-6、IL-21明显升高。故在多种炎症介质的作用下，肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞过度增殖，管壁增厚、管腔狭窄，引起肺血管重塑，最终导致PH形成。
　　1.3肺内皮细胞功能障碍
　　同时肺内皮细胞功能障碍是导致PH的另一重要机制之一。在正常肺血管中，内皮细胞可以降低血管张力，维持血管稳态和舒缩功能。当缺氧、烟雾等因素刺激使内皮细胞功能障碍，依赖于内皮细胞的舒张因子及收缩因子分泌失衡，其一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）扩血管物质合成释放减少，内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血管紧张素缩血管因子分泌增多，两者之间的不平衡导致肺血管收缩[11]。此外，ET-1与肺血管重构具有密切的关系，它可诱导肺血管重构形成，不仅直接作用于肺动脉平滑肌细胞、增强PVR，而且作为一种有效的促进细胞增殖的启动生长因子，使肺血管平滑肌细胞增殖，导致血管壁肌层肥厚，管腔狭窄[12]。
　　2 PH-COPD的治疗
　　根据2015年欧洲呼吸学会（ERS）和欧洲心脏病学会（ESC）联合发布的《肺动脉高压的诊断与治疗指南》，目前轻-中度PH-COPD患者不推荐给予血管扩张剂治疗，但对于合并重度PH时，症状较重则需要给予特异性治疗[13]。治疗目标主要是改善临床症状、缩短病程[14]，要实现治疗目标，需在全面评估病情的基础上，既要对原发病进行治疗，又需要针对PH进行治疗。
　　2.1原发病灶的治疗
　　戒烟是COPD治疗的基石。此外一般治疗包括支气管扩张剂、抗生素、激素、辅助呼吸机，肺康复、氧疗等，其中长期氧疗可以降低mPAP和PVR，明显改善有缺氧状态的PH-COPD患者的生存率，延缓PH发展，然而氧疗却不能使COPD患者的PH得到逆转[15-16]。
　　2.2 PH-COPD特异性血管擴张剂治疗
　　2.2.1磷酸二酯酶-5抑制剂  西地那非是一种选择性磷酸二酯酶-5抑制剂，可导致环磷酸鸟苷（cGMP）在细胞内积聚，从而增强NO介导的血管舒张功能。西地那非还被证明对肺血管平滑肌细胞具有抗增殖作用。2010年，关于PH-COPD患者的急性效应研究中发现，在运动和休息时西地那非均可改善其肺血流动力学，却加重动脉氧合恶化的风险[17]。2013年1项为期3个月的随机对照联合肺康复试验中，口服西地那非能改善PVR，未能提高运动耐力[18]。2015年，Dominguez-Fandos等[19]在动物实验中发现，与烟雾接触的豚鼠中使用与PH成人相似的剂量（12周内每天1 mg/kg，累积剂量84 mg/kg）后发现，西地那非能抑制肺血管重构。因此可以看出西地那非在降低PH-COPD PVR中得到了有效的证实，但对氧合、运动耐力影响不大，甚至会导致恶化。Vitulo等[20]的研究显示，在重度PH-COPD患者中应用西地那非（每日3次，每次20 mg），可以改善心脏指数、呼吸困难（mMCR）评分及生活质量，还能降低PVR，而对肺泡气体交换无明显改善。在COPD中，无论其是否合并PH，西地那非对其运动能力均无影响[21]。尽管上述研究说明口服西地那非对PH-COPD患者有益，但现在仍缺乏大量的临床试验证实其利弊。
　　2.2.2 前列环素类药物  伊洛前列素（Iloprost）是为前列环素类似物，经吸入给药的一种选择性肺血管扩张剂，可抑制血管壁增殖及血小板聚集。早在2010年，Dernaika等[22]的研究中发现，在纳入10位重度PH-COPD的小型短期（3个月）实验中，吸入伊洛前列素可改善通气/血流比，提高机体运动耐受力，但对于肺功能、氧合等指标则无明显改变。有新的研究发现，前列环素类似物药并不能改善氧合及运动能力，在2012年重度PH-COPD患者中应用不同剂量（10、20 g）的吸入伊洛前列素不能改善6 min步行距离（6MWD），并加快氧合恶化[23]。关于伊洛前列素是否提高重度PH-COPD的运动耐受力存在很大争议，仍需大量的临床试验进行深入研究。在评估伊洛前列素对PH-COPD患者急性疗效的研究表明，吸入伊洛前列素可以显著改善PH-COPD患者的肺血流动力学，同时能维持气体交换[24]。此外PGI2在吸烟相关肺疾病中对肺内皮细胞具有抗凋亡作用[25]，因此，吸入PGI2治疗可能对COPD患者的肺血管系统产生保护作用，最终使肺动脉压降低，但需大量临床试验证实。目前为止，关于吸入伊洛前列素的长期疗效研究甚少，尚未得到证实。
　　2.2.3 内皮素受体  内皮素具有促血管收缩作用，波生坦是非选择性ET-1受体拮抗剂的一种药物，已证实波生坦能降低肺内小动脉中内皮素的表达[26]。2008年，1项纳入30例重度COPD的研究中[27]，服用波生坦12周后，未能改善严重COPD患者的运动能力，导致气体交换和功能状态显著恶化，影响其健康生活质量。但Valerio等[28]学者发现，在1项纳入32例重度COPD患者的临床研究中用药18个月后发现，使用波生坦后对于重度COPD患者来说，其PAP、PVR值均下降，6MWD较前增加，由此可见使用波生坦可以降低肺血管压力，改善其运动能力。另外，在1项关于稳定期PH-COPD的荟萃分析中证明了波生坦治疗PH-COPD患者的效果很少被观察出来[29]。关于PH-COPD患者使用波生坦药物的研究目前甚少，其作用效果不确切，这是否与其服药时间、病情严重程度有关，需进一步证实。 　　2.2.4 可溶性鳥苷酸环化酶激动剂（sGC）  sGC可直接使cGMP水平升高，使肺血管扩张。利奥西呱（Riociguat）是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，已被批准用于治疗慢性栓塞性PH中。2015年，在1项纳入22名PH-COPD患者的利奥西呱小型研究中发现，显著降低了PAP、PVR，对肺功能及气体交换无明显影响[30]。在低氧小鼠的模型中发现使用利奥西呱可部分逆转PAP、肺血管重构，并可改善肺部炎症和纤维化[31]。最近的1项回顾性研究表明[32]，在使用利奥西呱治疗PH-COPD患者中，其肺血管、气道阻力均降低，而静息时的氧合作用没有显著改变，由此可见利奥西呱可能有利于PH-COPD的治疗，对于COPD患者的耐受性，气体交换的影响需要长期前瞻性研究是必要的。
　　3小结
　　PH-COPD发病机制尚不完全明确，目前还不清楚COPD患者是否真能从特异性血管扩张药物中获益，部分小样本研究表明，以上特异性血管扩张药物对患者的效果有限，仍需要长期大样本的随机对照试验来明确药物治疗的作用和必要性。因此，应加强对原发病的管理与认识，警惕相关预测因素风险，对病情进行早期综合评估。随着对PH-COPD的深入研究，有望早日发现PH-COPD的理想药物。
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　　（收稿日期：2019-04-04  本文編辑：许俊琴）
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