绒毛膜羊膜炎与新生儿呼吸系统疾病关系的研究进展

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　　[摘要]绒毛膜羊膜炎是产妇胎盘的炎症反应，在孕产妇中发病率极高，并可导致严重的并发症，其与新生儿疾病的预后也密切相关，严重危害孕妇及新生儿的生命安全。目前绒毛膜羊膜炎的发病率逐年升高，可引起胎膜早破、早产、孕妇及新生儿感染等不良结局。而母体的宫内炎症反应可以直接导致新生儿患病率增加，特别是呼吸系统疾病，因此早期识别和快速诊断有助于减少母儿的近期合并症，改善新生儿的远期预后。本文就绒毛膜羊膜炎与新生儿呼吸系统疾病的关系进行综述。
　　[关键词]绒毛膜羊膜炎;宫内炎症;呼吸系统疾病;胎膜早破
　　[中图分类号] R714.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）2（b）-0027-03
　　[Abstract] Chorioamnionitis is an inflammatory reaction of maternal placenta. It has a high incidence in maternal women and can cause serious complications. It is also closely related to the prognosis of neonatal diseases， which seriously endangers the safety of pregnant women and newborns. At present， the incidence of chorioamnionitis is increasing year by year， which may cause adverse effects such as premature rupture of membranes， premature delivery， pregnancy and neonatal infection. The intrauterine inflammatory response of the mother can directly lead to an increase in the prevalence of neonates， especially in respiratory diseases， so early identification and rapid diagnosis can help reduce the recent complications of the mother and child and improve the long-term prognosis of the newborn. This article reviews the relationship between chorioamnionitis and neonatal respiratory diseases.
　　[Key words] Chorioamnionitis; Intrauterine inflammation; Respiratory diseases; Premature rupture of membranes
　　绒毛膜羊膜炎（chorioamnionitis，CAM）可由宫内感染导致，相关研究显示，国外宫内感染发生率为4.0%～10.5%，国内为0.67%～5.00%[1]，宫内感染是严重的妊娠并发症，也是早产、新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）、新生儿肺炎、支气管肺发育不良、新生儿败血症等疾病的不良危险因素[2]。目前，临床上诊断CAM主要依靠孕妇症状，如发热、腹痛、脓性分泌物、孕妇或胎儿发生心动过速等情况，而对于一些隐匿情况，孕妇未出现明显的临床症状，却也可导致孕妇及新生儿出现不良结局，因此，在疾病早期如发现宫内感染指标，可及早进行临床预防，及时干预，降低新生儿疾病的发生率及死亡率，因此需要儿科医生与产科医生共而同合作。
　　1 CAM
　　CAM是由感染胎盘绒毛膜的病原菌引起的炎症[3]，也是绒毛膜板、绒毛膜羊膜、脐带和羊水的炎性改变， 在胎龄小于30周的早产儿中常见，主要包括临床绒毛膜羊膜炎（clinical chorioamnionitis，CCAM）和组织学绒毛膜羊膜炎（histologic chorioamnionitis，HCAM）两类，前者指有临床症状，即发热、母体或胎儿心动过速、子宫压痛、羊水异味等，后者是指无临床症状，在显微镜下检查胎盘组織病理时发现，其发生率是CCAM的2～3倍[4]。
　　胎膜主要由外层的绒毛膜和内层的羊膜组成，在妊娠过程中其作用主要是维持羊膜腔的完整性，使得胎儿处于一种相对封闭的环境，对胎儿起一定的保护作用[5]。但是当出现胎膜早破时，产妇的羊膜腔则失去了保护防线，相对密封环境消失，使胎儿暴露于外界，从而使得病原菌通过上行感染途径引起CAM，进而造成孕产妇产前及产后的一些感染，而胎膜早破的主要危害是宫腔感染、胎儿窘迫及胎肺发育不良等。胎膜早破与CAM互为因素，一方面CAM易造成胎膜早破;而另一方面胎膜早破后细菌可直接经阴道、宫颈口等进入羊膜腔， 从而导致感染加重[6]。
　　2 CAM与新生儿窒息
　　从临床实践来看，当胎儿的胎盘胎膜有比较明显的炎症时，绒毛膜就会出现典型的多核细胞浸润，这在一定程度上使得损伤绒毛间质组织出现损伤，可造成孕妇胎盘出现血管病变， 而胎盘血管的病变从根本上影响绒毛血管合体膜的运输， 由此就可能造成胎儿出现缺血、缺氧的状况，严重者直接导致患儿出现胎儿窘迫，甚至造成新生儿死亡[7]。黄秀琴等[8]认为，胎膜早破后，细菌直接上行感染胎膜进入羊水，胎儿吸入羊水可刺激局部支气管和肺泡上皮引起局部炎症，导致新生儿缺氧窒息。CAM可影响母体与胎儿之间营养与氧气的交换，由此可导致胎儿出现宫内缺氧、窒息，其病理生理机制主要与绒毛间质改变、纤维蛋白样变性及胎盘血管病变等有关[9]。 　　3 CAM與新生儿肺炎
　　研究表明，新生儿肺部感染在新生儿感染中排名第一，而新生儿肺炎与宫内感染、小孕龄有关。母体血液的垂直传播使细菌直接进入胎儿血液循环，导致肺部感染和脐带炎症[8]。CAM可引起宫内缺氧，导致胎儿肠系膜血管痉挛和肠蠕动增加，肛门括约肌可出现松弛，排出粪便，进而使羊水造成污染。在缺氧环境中会导致胎儿出现喘息性呼吸，因而胎儿会将被粪便污染后的羊水吸入气管和肺部，进而造成气道阻塞。同时，胎粪中含有的胆盐会对出生24～48 h的新生儿支气管、肺泡上皮产生局部刺激作用，导致化学性炎症的发生，最终引发胎粪吸人性肺炎[10]。McDowell等[11]的研究显示，CAM可能通过白细胞介素-1介导炎症和抑制调节性T细胞（Treg）的功能，破坏胎儿的免疫系统，从而导致新生儿发生呼吸系统疾病的可能性增加。
　　B组链球菌（GBS）是导致胎膜早破、早产及产褥感染的重要因素，同时GBS可以以母婴垂直传播的方式传播给胎儿，导致胎儿和新生儿感染。新生儿感染GBS通常表现为败血症、新生儿肺炎和脑膜炎等，致残致死率较高[12]。胎膜早破引发CAM，导致胎儿呼吸道暴露于大量炎性介质中，子宫内的胎儿可出现缺氧并吸入羊水，从而引起呼吸系统受损。随着破膜时间的延长，子宫腔的逆行感染增加了新生儿肺炎的风险[13]。高海英等[14]的研究显示，CAM患儿肺损伤的形成对儿童呼吸道感染具有重要影响，其可导致患儿免疫能力下降，集体抵抗力降低，呼吸道感染机会增加。
　　4 CAM与新生儿RDS
　　RDS主要发生在早产儿中，是由于肺泡Ⅱ型细胞分泌的肺表面活性物质缺乏所致，其发病率约为1%[15]。RDS是一种常见的新生儿疾病，发生率高，早产儿多见，且胎龄越小发病率越高[16]。临床研究显示，CAM一般不会使早产儿RDS的发生率升高，考虑是宫内较低级别的炎症刺激联合产前糖皮质激素加速了早产儿肺表面活性物质的合成[17]。目前相关动物实验已证实注射白细胞介素-1和内毒素可增加肺表面活性物质的合成，并且能诱导肺成熟[18]。而国内外一些学者认为，CAM与新生儿的RDS发生并无明显相关性[19]，因为炎症引发胎儿宫内缺氧发生呼吸窘迫后，反而使得胎儿肺部表面活性物质增多，促进胎儿的呼吸组织发育并减少了RDS的发生，其认为当CAM发生时，可刺激患儿的肾上腺，并导致皮质醇的分泌，促进胎肺成熟，从而降低早产儿发生RDS的可能性[20]。而韩彤妍等[21]的研究认为，暴露于CAM的婴儿发生RDS的风险降低，已有研究证实了HCAM降低RDS的风险，在<34周的早产儿中，胎儿胎盘炎症成为RDS的保护因子，其机制是当CAM发生时，会刺激肾上腺并导致大量皮质醇分泌，促进胎肺成熟，从而降低了早产儿发生RDS的概率，这与本文观点一致。
　　5 CAM与支气管肺发育不良
　　当胎膜早破引发CAM时，导致胎儿呼吸道暴露于大量炎性介质中，由此引起呼吸系统的损伤，而在新生儿期根据病情进行气道正压通气时，在长期应用机械通气的情况下可以引起气道的炎症，引起肺部疾病，并最终在各种刺激因子的反复刺激下导致支气管肺发育不良[22]。有证据表明，胎儿暴露于炎症环境中虽然可提高肺表面活性物质的合成与分泌，从而促进肺成熟;但是，炎症对胎肺发育的情况也有很明显的不利影响，这些不利影响主要包括肺结构的改变、生长因子表达的变化和免疫系统的改变，这些都可以导致支气管及肺部的发育受到影响[23]。
　　有动物研究显示，CAM是通过阻止胎儿肺泡化和血管发育，从而导致其肺发育出现问题[24]。解脲脲原体（UU）是引起人类生殖道感染的常见病原体，可导致患者出现CAM[25]。当有UU感染时，其可通过逆行性途径最终作用于患儿的肺部组织，引发呼吸道的一系列炎性反应并导致相应的病理变化，病理变化主要包括气道上皮纤毛局灶性缺失和中性粒细胞浸润增加[26]。并且，由于UU感染存在母婴垂直传播这一途径，其还可以诱导胎儿的免疫宿主反应，从而引发相关疾病如支气管肺发育不良，严重影响患儿的身心健康，甚至给患儿的生命安全带来严重的威胁[27]。
　　6小结
　　临床上一经确诊为CAM，原则上应立即给予抗生素，直至分娩。相关研究证实，一旦诊断，及时抗生素治疗的效果优于产后治疗，不仅可以将产妇感染发生率降到最低，还可以降低新生儿感染的发生率和死亡率，并能有效改善妊娠结局[28-29]。CAM与新生儿呼吸系统疾病密切相关，但CAM的临床诊断与病理诊断存在较大的差异，大多数孕妇并无明显的临床症状，多数是潜伏感染，CAM的临床征象常出现在宫内感染的晚期，存在一定的滞后性，因此，寻找CAM的高危因素至关重要。
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　　（收稿日期：2019-07-11  本文编辑：闫  佩）
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