炎症性肠病中活性氧及抗氧化的研究进展

来源:用户上传      作者:

　　[摘要]炎症性肠病（IBDs）包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是最常见的肠道失调疾病。IBDs的致病机理中活性氧（ROS）起关键作用。ROS包括超氧阴离子自由基（O2-）、羟基自由基（-OH）、过氧化氢（H2O2）、单态氧（1O2）和其他过氧化物，ROS通过氧化DNA、蛋白质、脂质和其他细胞结构来调控细胞的调亡。为了保护生物系统免受过量ROS的损害，细胞抗氧化系统被激活进而调节ROS的生成。由于对IBDs患者体内ROS与抗氧化系统的研究十分缺乏，特别是儿童患者，因此需要对IBDs中ROS和抗氧化机理进行汇总研究。本综述通过对IBDs的发生、发展机制加深了解，以期为临床治疗手段、靶向载体及靶向药物的研究提供思路。
　　[关键词]炎症性肠病;克罗恩病;溃疡性结肠炎;活性氧;抗氧化
　　[中图分类号] R574          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）3（c）-0024-04
　　Research progress of reactive oxygen species and anti-oxidation in inflammatory bowel diseases
　　CHEN Li-fei   ZHANG Shi-chang    XIAO Lin   LYU Kai-jie   LI Zhi-qing
　　Department of Pharmacy， Xingtan Hospital Affiliated to Shunde Hospital of Southern Medical University， Guangdong Province， Foshan   528300， China
　　[Abstract] Inflammatory bowel diseases （IBDs） which include Crohn′s disease and ulcerative colitis are the most common intestinal dysfunction. Reactive oxygen species （ROS） plays a key role in pathogenesis of IBDs. ROS which includes superoxide radicals （O2-）， hydroxyl radicals （-OH）， hydrogen peroxide （H2O2）， singlet oxygen （1O2） and other peroxide is responsible for cell apoptosis via oxidation of DNA， proteins， lipids， and any other cellular constituent. To protect biological systems form overdose of ROS， the anti-oxidation system of cells is activated to regulate the production of ROS. Due to the lack of research on ROS and anti-oxidation system in patients with IBDs， especially in pediatric patients， it is necessity for comprehensive study of ROS and anti-oxidation mechanisms in IBDs. This review deepens the understanding of the occurrence and development mechanisms of IBDs， with a view to providing ideas for clinical treatments， targeted vector and targeted drugs.
　　[Key words] Inflammatory bowel diseases; Crohn′s disease; Ulcerative colitis; Reactive oxygen species; Anti-oxidation
　　炎癥性肠病（inflammatory bowel diseases，IBDs）是一种具有慢性、特发性和复杂性特征的炎性肠道疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。前者是一种慢性肉芽肿性炎症，病变部位主要以末段回肠及邻近结肠为主;后者又称非特异性溃疡性结肠炎，病变部位仅限于大肠黏膜与黏膜下层。IBDs患者的临床表现为长期腹痛、腹泻、胃肠道出血和吸收不良，确切的病因还不是十分明确[1]。IBDs的发生及发展过程可能受到遗传因素、环境因素、饮食因素和微生物之间相互作用的影响，从而导致免疫系统缺陷和黏膜屏障改变[2]。IBDs的治疗以分级、分期、分段治疗为原则，以支持治疗、对症治疗、心理治疗及营养治疗为常规治疗手段。其中，主要的治疗手段为对症治疗，对症治疗对早期病患有一定疗效，但是对晚期病患疗效不显著，只能延缓疾病的发展进程和减轻患者的痛苦[3]。研究表明，随着疾病的发生发展，在肠道的慢性炎症反应和反复免疫反应过程中，肠道细胞内的活性氧（reactive oxygen species，ROS）浓度增加[4]。ROS通过氧化DNA、蛋白质、脂质和其他细胞结构来调控细胞的调亡。为了保护生物系统免受过量ROS的损害，细胞的抗氧化系统被激活进而调节ROS的生成。降低患处的ROS浓度或许能够作为预防和治疗IBDs的方法，从而阻止疾病的发生和发展。为此，本文对IBDs中ROS和抗氧化系统产生机制作一综述，希望通过增加科研工作者对IBDs发生发展过程中ROS及抗氧化机制的认识，从而研究出临床治疗手段和特异性载体或药物靶向阻断该疾病的发生发展。 　　1 ROS
　　ROS包括超氧阴离子自由基（O2-）、羟基自由基（-OH）、过氧化氢（H2O2）和单态氧（1O2）是生物系统新陈代谢的副产物[5]。低水平的ROS对某些生理学过程是必需的，包括蛋白质的磷酸化、转录因子的活化、细胞分化、细胞凋亡、细胞免疫和作为第二信使调节心脏与血管细胞的运作。而过多的ROS对细胞组成元件如DNA、蛋白质和脂质存在有害作用[6]。研究表明，ROS在人类疾病如癌症、高脂血症、糖尿病、代谢紊乱、动脉粥样硬化、心血管疾病（高血压、缺血性心脏病、慢性心力衰竭）和神经退行性病变的致病机理中都有一定的作用[7]。
　　现阶段科学研究表明，ROS参与到至少60种疾病当中[8]。在类风湿性关节炎中，-OH能够降解蛋白多糖;H2O2能够干扰三磷酸腺苷的合成而抑制软骨蛋白多糖的合成;过氧硝酸盐和次氯酸可以促进软骨损伤，并能与抗坏血酸盐反应，而抗坏血酸浓度降低是有害的，抗坏血酸的存在对软骨的正常功能发挥起到至关重要的作用[9]。在致癌作用中，高活性的-OH能氧化伤害DNA;过氧硝酸盐既能够氧化也能硝化DNA的碱基，这种反应所引起的大多数突变都是参与到鸟嘌呤的修饰中，导致鸟嘌呤变成胸腺嘧啶。如果是在一些关键基因如致癌基因或肿瘤抑制基因发生氧化反应，这在一定程度上能促进癌症的发生或发展[10]。在糖尿病中，O2-由于葡萄糖氧化、蛋白的非酶途径糖基化和糖化蛋白的氧化降解而被过多的生成。持续的高糖血症能导致锰-超氧化物歧化酶（Mn-SOD）和谷胱甘肽（GSH）氧化还原循环的自由基清除能力降低。过多的ROS自由基能够加快周围神经和血管的老化，降低胰岛的分泌功能，还能破坏肾脏细胞而降低血糖的清除，进一步加重高糖血症[11]。ROS在神经组织中作为兴奋性氨基酸和神经传导物质也经常参与到许多神经退行性病变的病变过程中。帕金森病是以黑质中α-突触核蛋白突变为特征，α-突触核蛋白的突变能够调节负责ROS产生多巴胺的活性。多巴胺是一个很好的金属螯合剂和电子供体，对Cu2+和Fe3+有很好的亲和力，与金属离子的结合能够减少由金属离子引起生成H2O2的Fenton′s反应。多巴胺活性的降低增加了H2O2的生成，H2O2氧化破坏神经元细胞，加重帕金森病的病程[12]。同样，在胃肠疾病的发病机理中，也受ROS的影响。研究表明，患有肝脏疾病如酒精性肝病和肝硬化的患者体内ROS的浓度增加[13]。结肠癌、急慢性胰腺炎的发病机理中有ROS的参与[14]。ROS也被发现在后天获得性巨大结肠症的发病机理中起重要作用[15]。婴幼儿的坏死性结肠炎的发病机理同样有ROS参与[16]。
　　2 IBDs中ROS与抗氧化
　　IBDs是最常见的肠道疾病[17]，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是由于长期未能得到及时控制的肠道黏膜炎症引起的，病变部位可发生在肠道中的任何位置。克罗恩病可以在肠道的任何部位发病，其中最常见发病部位是在回肠末端和肛门周围的区域。相比之下，溃疡性结肠炎的炎症病变部位仅发生在黏膜和黏膜下层，以直肠为中心以扩散的形式发展，常常累及周围区域。IBDs确切的病因还不明确，而环境因素、疾病易感基因和涉及ROS的免疫异常调节都有可能是IBDs的发病机理[18-19]。
　　存在于肠道黏膜固有层巨噬细胞上的黄嘌呤氧化酶、胺氧化酶、醛氧化酶和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐（NADPH）氧化酶都能产生ROS[20]。-OH可作为毒性介质，但不是肠道内唯一的强氧化介质。研究表明，被激活的巨噬细胞除了能够产生促炎细胞因子外，还能通过容易被促炎细胞因子诱导的活性氮（iNOS）产生一氧化氮（NO），调节抗氧化和过氧化反应。激活鸟苷酸环化酶生成环磷酸鸟苷（cGMP），其能在细胞介导和调节许多生理功能和应激反应的过程中，激活cGMP依赖因子和调节细胞内钙的浓度，维持机体的正常运作[21]。
　　在肠道的慢性炎症和反复免疫反应过程中，氧化反应开始占主导优势，ROS可破坏肠道的平滑肌、神经和细胞的紧密连接，Cajal间质细胞（ICCs）出现是典型的IBDs症状[22]。在克罗恩病、溃疡性结肠炎的动物模型中，发现肥大细胞的增多，而肥大细胞的功能活性与肝素、组胺、5-羟色胺和蛋白酶的释放有关。蛋白酶既能有利于毒素或促进炎细胞因子的失活并影响非肥大细胞中基质金属蛋白酶的激活，也能显示出相反的效果[23]。在发炎的肠黏膜中，有大量的多形核白细胞（PMNLs）、单核细胞和淋巴球。PMNLs和单核细胞的激活能够减少比O2-或H2O2毒性更大的次氯酸形成，还能减弱巯基化合物、多不饱和脂肪酸、DNA、吡啶、核苷酸和芳香族氨基酸的非特异性反应[24]。有研究表明，与对照组相比，溃疡性结肠炎患者的中性粒细胞能够提高O2-的浓度水平，因此，O2-合成的增加可以归因于单核细胞侵入黏膜并增加血管内皮的渗透性导致黏膜上中性粒细胞的增多[25]。
　　值得注意的是，在刺激iNOS活性的过程中，过氧硝酸盐的产生是一个无法避免的过程。过氧硝酸盐更容易损伤酶和其他细胞结构，不仅能够加强自由基反应中的氧化部分，使铁巯中心失活、硝化作用失活，还能使蛋白酶失活[26]。最近的研究也发现，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者黏膜的SOD水平下降，促使科研工作者开始关注O2-、H2O2、NO，脂质过氧化作用产物如4-羟基壬烯酸、4-氧代壬烯酸、9-硝基油酸、去氢化前列腺素类等短暂受体电位通道和直接激活、浓度依赖性的半胱氨酸修饰的细胞通道。通道的任务是保持钙离子和镁离子的浓度平衡，保持间质细胞和平滑肌细胞的功能，其激活可作为肠道疾病的病理生理学信号[27]。实验证明，GSH过氧化物酶（GPx）和它的一些特征亚型，能够被氧化机制引起转录的上调，并作为氧化应激的一部分。对发展或缓解期的溃疡性结肠炎患者进行研究，在炎症黏膜上GPx的活性顯著提高。进一步研究确认，无论是在疾病的发展期还是缓解期，溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的GPx血浆浓度明显高于对照组[28]。 　　在结肠炎的动物模型中，肠道运动性能的改变是由肌间神经丛神经元的NO合酶（NOS）免疫反应引起的。而当促炎细胞因子诱导iNOS产生大量NO时，则破坏肌间神经丛的神经元，导致肠道的运动能力下降[29]。研究显示，神经元缺失是通过caspase-3通道介导的，又与肠肌层中嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的侵入有关。神经元的损害同样与肌间神经丛中协调胃肠蠕动和平滑肌功能神经元活性的ICCs明显缺失有关。免疫激活ICCs附近的肥大细胞和巨噬细胞会对ICCs起到保护作用，其作用机制主要是通过heme oxidase-1（HO-1）通路或者通过细胞颗粒间的融合与转化来调节后续的功能障碍。HO-1主要在巨噬细胞中表达增多，其影响包括：①增加酪氨酸激酶受体（c-kit）作为干细胞因子受体的表达和神經元的NOS;②调节NO的浓度，起细胞保护作用[30]。
　　3儿童IBDs中ROS与抗氧化
　　IBDs是成人和儿童最常见的肠道失调，然而对于患有溃疡性结肠炎和克罗恩病的儿童体内ROS水平及抗氧化机制的研究资料十分缺乏[31-32]。仅有的资料表明，儿童患者体内SOD的活性增加，而GPx和GSH还原酶（GR）的活性降低，GSH的量减少，过氧化氢酶（CAT）与对照组比较变化不大[33]。由此可见，年轻患者由于肠道内GSH的消耗使其抗氧化能力减弱。溃疡性结肠炎患者主要是GPx的活性降低或GSH的含量减少，克罗恩病患者则上述两种情况同时存在[34]。
　　关于儿童肠道疾病的调查研究较少，主要是涉及伦理问题及需要父母的同意等问题妨碍其研究的进行，为了能够可以对儿童疾患能进行有针对性的治疗，迫切需要努力开展相关的研究[35]。
　　4小结
　　IBDs是一种慢性、非特异性肠道炎性疾病，具有慢性、长期、易反复的特点。IBDs包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。在IBDs的发生和发展过程中都存在着ROS浓度的提高，可能是疾病发生和发展的机制之一。利用疾病病理生理机制阻断疾病的发生和发展是当今研究的热点，也是靶向药物治疗的目标。靶向药物治疗能够提高患处的药物浓度，从而提高药物的治疗效果，减少药物的不良反应。作为药学工作者，主要是通过靶向载体的研究或者药物结构的改造而达到靶向药物治疗的目的。为此需要深入了解IBDs发生和发展过程中ROS的产生机制、种类和抗氧化的运作机制，利用临床治疗手段和靶向药物阻止过量ROS的产生，阻止IBDs的发生和发展。本文对IBDs中ROS产生的机制和种类、抗氧化的途径进行归纳综述，希望能对IBDs中ROS和抗氧化机制的研究者提供帮助，同时也能对氧化应激反应机制的载体和药物的针对性研究提供一些方向，并且希望能对阻止IBDs的发生和发展研究提供一个思路。
　　[参考文献]
　　[1]王晓燕，花宝金，李卫东.炎症性肠病发病机制及治疗的研究进展[J].国际消化病杂志，2017，37（5）：278-281.
　　[2]余慧芬，唐李，李妍.克罗恩病非手术治疗的研究进展[J].医学与哲学，2018，39（10B）：43-45.
　　[3]王岭玉，吴瑾.炎症性肠病发病机制的研究进展[J].胃肠病学，2018，23（10）：630-633.
　　[4]梁君，高强，崔梅花，等.TUDCA缓解小鼠肠炎对内质网应激与双氧化酶2表达的研究[J].胃肠病学和肝病学杂志，2017，26（1）：40-44.
　　[5]Sato H，Shibata H，Shimizu T，et al.Differential cellular localization of antioxidant enzymes in the trigeminal ganglion[J].Neuroscience，2013，248（29）：345-358.
　　[6]伏桂香，陈尼维.克罗恩病肠壁纤维化机制的研究进展[J].国际消化病杂志，2016，36（1）：22-25.
　　[7]Wu JQ，Kosten TR，Zhang XY.Free radical，antioxidant defense system， and schizophrenia[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2013，46（3）：200-206.
　　[8]Lesgrads JF，Gauthier C，Iovanna J，et al.Effect of reactive oxygen and carbonyl species on crucial cellular antioxidant enzymes[J].Chem Biol Interact，2011，190（1）：28-34.
　　[9]孙文佳，王曦.炎症小体在溃疡性结肠炎发病机制中的作用[J].中华医学杂，2016，96（24）：1957-1960.
　　[10]轩青霞，戴发亮，陈攀，等.NADPH氧化酶NOX1、NOX2和DUOX2在溃疡性结肠炎中的表达分析[J].首都医科大学学报，2017，38（2）：220-226.
　　[11]邹燕，肖凯强，何雪梅，等.肠缺血再灌注损伤的发病机制、诊断及治疗研究进展[J].山东医药，2018，58（31）：100-103.
　　[12]Stefanis L.α-Synuclein in Parkinson′s disease[J].Cold Spring Harb Perspect Med，2012，2（2）：a009399.
　　[13]Muriel P.Role of free radicals in liver diseases[J].Hepatol Int，2009，3（4）：526-536.
　　[14]叶广森，陈湛生，王莉.活性氧簇和一氧化氮在预测胰腺炎患者病情变化中的意义[J].内科，2018，13（3）：391-393. 　　[15]Sreevalsan S，Safe S.Reactive oxygen species and colorectal cancer[J].Curr Colorectal Cancer Rep，2013，9（4）：350-357.
　　[16]Matough FA，Budin SB，Hamid ZA，et al.The role of oxidative sress and antioxidants in diabetic complications[J].Sultan Qaboos Univ Med J，2012，12（1）：5-18.
　　[17]劉心意，孔桂美，钱锋.益生菌治疗炎症性肠病研究进展[J].临床军医杂志，2018，46（7）：840-842.
　　[18]曹婷，曲波，李惠.炎症性肠病发病机制研究进展[J].胃肠病学，2016，21（9）：569-572.
　　[19]陈风慧，王晓华，范春梅.补充外源性维生素D对老年溃疡性结肠炎患者氧化-抗氧化失衡、肠道黏膜屏障和临床预后的影响[J].陕西医学杂志，2018，47（12）1634-1637.
　　[20]凌海慧，梁棻，刘蓉，等.中医药保护肠黏膜屏障治疗炎症性肠病的研究进展[J].天津中医药，2018，35（9）：718-720.
　　[21]Huang Y，Xiao S，Jiang Q，et al.Role of Rho kinase signal pathway in inflammatory bowel disease[J].Int J Clin Exp Med，2015，8（3）：3089-3097.
　　[22]兰平，刘炫辉，吴现瑞.间充质干细胞治疗炎症性肠病的研究进展[J].中华消化外科杂志，2018，17（9）：891-895.
　　[23]谢彦飞，吕晓丹，李世权，等.滤泡辅助T细胞与炎症性肠病相关的研究进展[J].重庆医学，2018，47（9）：1239-1242.
　　[24]田佳雯，孙梅.固有免疫细胞在炎症性肠病发病机制中的作用[J].国际儿科学杂志，2018，45（5）：357-360.
　　[25]石磊，郭一，韩亚飞，等.清肠温中方对TNBS诱导的溃疡性结肠炎模型大鼠氧化应激的影响[J].环球中医药，2018， 11（8）：1208-1211.
　　[26]Alzoghaibi MA.Concepts of oxidative sress and antioxidant defense in Crohn′s disease[J].World J Gastroenterol，2013， 19（39）：6540-6547.
　　[27]武晓琳，赵亚楠，王丽波，等.炎症性肠病相关信号通路的研究进展[J].国际消化病杂志，2016，36（2）：105-107.
　　[28]Lakhan SE，Kirchgessener A.Neuroinflammation in inflammatory bowel disease[J].J Neuroinflammation，2010，7（2）：37.
　　[29]张哲，陶明皓，李俊峰，等.肠道神经胶质细胞在炎症性肠病研究中的新进展[J].胃肠病学与肝病学杂志，2018， 27（4）：455-457.
　　[30]黄瑶，王营.高压氧在溃疡性结肠炎治疗中的研究进展[J].胃肠病学，2018，23（3）：188-190.
　　[31]郑翠芳.儿童克罗恩病肠内营养疗法的研究进展[J].临床儿科杂志，2016，34（4）：307-311.
　　[32]夏海娇，黄瑛.儿童炎症性肠病病因及发病机制研究进展[J].中华儿科杂志，2016，54（7）：543-546.
　　[33]Pavlick KP，Laroux FS，Fuseler J，et al.Role of reactive metabolites of oxygen and nitrogen in inflammatory bowel disease[J].Free Radic Biol Med，2002，33（3）：311-322.
　　[34]李辉.肠道菌群与儿科肠道炎症性疾病研究进展[J].中国社区医师，2018，34（30）：18-20.
　　[35]Peter P，Janka V，Pavol SJ，et al.Reactive oxygen species and antioxidant defense in human gastrointestinal disease[J].Integr Med Res，2016，5（4）：250-258.
　　（收稿日期：2019-08-19  本文编辑：任秀兰）
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-15165075.htm