血清白细胞介素-17和白细胞介素-23在狼疮性肾炎预测中的应用

来源:用户上传      作者:叶雅丽 赵肖丽 任应鹏

　　[摘要] 目的 探討血清白细胞介素-17和白细胞介素-23在狼疮性肾炎预测中的应用。 方法 对2016年8月～2018年8月我院狼疮性肾炎患者120例及健康体检者60例的临床资料进行回顾性分析，分为三组，统计分析三组人员的一般资料、血清IL-17、IL-23水平及活动组患者治疗前后的血清IL-17、IL-23水平。 结果 活动组患者的SLEDAI评分、24 h尿蛋白、AI、CI均显著高于稳定组（P<0.05），病理类型Ⅱ型、Ⅲ型比例均显著低于稳定组（P<0.05），Ⅳ型比例显著高于稳定组（P<0.05），活动组、稳定组、对照组的Scr水平逐渐降低（P<0.05），白蛋白、C3、C4水平逐渐升高（P<0.05）。活动组患者的血清IL-17水平显著高于稳定组、对照组（P<0.05）;活动组患者的血清IL-23水平显著高于稳定组、对照组（P<0.05），稳定组患者的血清IL-23水平又显著高于对照组（P<0.05）。活动组患者治疗后的血清IL-17、IL-23水平均显著低于治疗前（P<0.05）;完全缓解患者的血清IL-23水平显著低于部分缓解、未缓解患者（P<0.05），部分缓解患者的血清IL-23水平又显著低于未缓解患者（P<0.05）。 结论 血清白细胞介素-17和白细胞介素-23在狼疮性肾炎预测中的应用价值高。
　　[关键词] 血清白细胞介素-17;白细胞介素-23;狼疮性肾炎;预测
　　[中图分类号] R593.242          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）06-0158-04
　　[Abstract] Objective To investigate the application of serum interleukin-17 and interleukin-23 in the prediction of lupus nephritis. Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of 120 patients and 60 healthy examiners with lupus nephritis in our hospital from August 2016 to August 2018. The patients were divided into three groups. The general data， and serum IL-17， IL-23 levels of the three groups， and serum IL-17 and IL-23 levels in the active group before and after treatment were statistically analyzed. Results SLEDAI score， 24h urine protein， AI and CI were significantly higher in the active group than in the stable group（P<0.05）. The proportion of pathological type Ⅱ and type Ⅲ were significantly lower than those in the stable group（P<0.05）， and the proportion of type Ⅳ was significantly higher than that in the stable group（P<0.05）. The levels of Scr in the active， stable and control group were gradually decreased（P<0.05）， and the levels of albumin， C3 and C4 were gradually increased（P<0.05）. The serum IL-17 level in the active group was significantly higher than that in the stable group and the control group（P<0.05）; the serum IL-23 level in the active group was significantly higher than that in the stable group and the control group（P<0.05）; the serum IL-23 level in the stable group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）. The levels of serum IL-17 and IL-23 after treatment in the active group were significantly lower than those before treatment（P<0.05）. Serum IL-23 levels in patients with complete remission were significantly lower than those in patients with partial remission and no remission（P<0.05）. Serum IL-23 levels were significantly lower in patients with partial remission than those without remission（P<0.05）. Conclusion Serum interleukin-17 and interleukin-23 have a high application value in the prediction of lupus nephritis. 　　[Key words] Serum interleukin-17; Interleukin-23; Lupus nephritis; Prediction
　　系统性红斑狼疮属于一种自身免疫性疾病，对全身多系统脏器造成累及，病理提示几乎所有患者均有一定程度的肾脏病变，其中一个最严重的并发症为狼疮性肾炎（Lupus nephritis，LN），其指系统性红斑狼疮合并双肾不同病理类型的免疫损害，同时伴一定程度的肾脏功能损害[1]。LN具有极为复杂的发病机制，如适应性免疫、天然免疫等。虽然目前，临床尚未完全弄清楚LN的确切发病机制，但是相关医学研究表明[2]，在LN的发病中，白细胞介素（Interleukin，IL）-17、IL-23均参与其中。本研究探讨血清白细胞介素-17和白细胞介素-23在狼疮性肾炎预测中的应用。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　随机选取2016年8月～2018年8月我院狼疮性肾炎患者120例，依据系统性红斑狼疮疾病活动指数（Disease activity index of systemic lupus erythematosus，SLEDAI）评分表评分分为两组：活动组（SLEDAI评分>9分，60例），稳定组（SLEDAI评分≤9分，60例）。活动组患者中男10例，女50例，年龄18～60岁，平均（35.8±6.0）岁。稳定组患者中男8例，女52例，年龄19～60岁，平均（38.6±6.0）岁。将患者作为研究组，另随机选取同期我院健康体检人员60例作为对照组，其中男12例，女48例，年龄18～59岁，平均（35.5±6.2）岁。三组一般资料比较差异均不显著（P>0.05）。
　　1.2 纳入和排除标准
　　纳入标准：①均经肾脏穿刺活检病理诊断为狼疮性肾炎;②均符合狼疮性肾炎的诊断标准[3];③均知情同意并签署知情同意书。排除标准：①并发其他免疫性疾病;②有其他嚴重原发病;③近6个月内应用过免疫抑制剂或激素。
　　1.3 方法
　　1.3.1 治疗方法  不给予稳定组、对照组患者任何治疗，给予活动组患者规律治疗，患者口服40 mg泼尼松（天津天药药业股份有限公司，国药准字H12020201），每天1次，同时给予患者静脉推注0.5 g环磷酰胺（山西振东泰盛制药有限公司，国药准字H14020816），每周1次，2周后停用环磷酰胺，患者口服2 mg/kg硫唑嘌呤（北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H2000 3841），每天1次，巩固治疗过程中定期减少泼尼松用量，每周5 mg直到停药。
　　1.3.2 实验室指标检测  采用SIEMENS生化分析仪（ADVLA 2400型）及其配套试剂进行生化检测，采用尿液分析仪（URIG 500B）及其配套试剂进行尿常规检测，采用BECKMAN特定蛋白分析仪（IMMAGE）及其配套试剂检测C3、C4、尿蛋白定量，采用美国Bio-Rad酶标仪，应用美国R&D公司生产的人IL-17、IL-23试剂盒，运用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（Double antibody sandwich immunosorbent assay，ELISA）对三组人员的血清IL-17、IL-23水平进行测定。
　　1.3.3 肾脏穿刺及病理检查  B超引导下采用TSK半自动肾穿活组织检查针（日本产）经皮穿刺，将2条肾组织取出来，在固定液中放置标本，行光镜检查、苏木素-伊红染色（HE染色）。分型过程中严格依据ISN/BPS的LN分型标准（2003年），对狼疮病理活动指数（Lupus pathological activity index，AI）、慢性指数（Chronic index，CI）评分进行评定，随着AI、CI评分的降低，患者的病情逐渐减轻[4]。
　　1.4 疗效评定标准
　　如果治疗后患者具有正常的血肌酐，血清白蛋白、尿蛋白定量分别在35 g/L及以上、0.3 g/d以下，则评定为完全缓解;如果治疗后患者具有基本正常的血肌酐，血清白蛋白、尿蛋白定量分别在30 g/L及以上、降低至少50%，则评定为部分缓解;如果治疗后患者的各项指标未达到部分缓解标准，则评定为未缓解[5]。
　　1.5 统计学分析
　　采用SPSS21.0统计学软件分析数据，计量资料用（x±s）表示，采用方差分析或t检验;计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验。检验水准α=0.05。
　　2 结果
　　2.1 三组一般资料比较
　　三组性别、年龄之间的差异均不显著（P>0.05），活动组患者的SLEDAI评分、24h尿蛋白、AI、CI均显著高于稳定组（P<0.05），病理类型Ⅱ型、Ⅲ型比例均显著低于稳定组（P<0.05），Ⅳ型比例显著高于稳定组（P<0.05），但Ⅰ型、Ⅴ型、Ⅵ型比例之间的差异均不显著（P>0.05），活动组、稳定组、对照组的Scr水平逐渐降低（P<0.05），白蛋白、C3、C4水平逐渐升高（P<0.05），见表1。
　　2.2 三组血清IL-17、IL-23水平比较
　　活动组患者的血清IL-17水平显著高于稳定组、对照组（P<0.05），但稳定组和对照组的血清IL-17水平之间的差异不显著（P>0.05）;活动组患者的血清IL-23水平显著高于稳定组、对照组（P<0.05），稳定组患者的血清IL-23水平又显著高于对照组（P<0.05），见表2。
　　2.3 活动组患者治疗前后血清IL-17、IL-23水平比较
　　活动组患者治疗后的血清IL-17、IL-23水平均显著低于治疗前（P<0.05）;60例患者中，完全缓解36例，部分缓解18例，总缓解率为90.0%（54/60），其中完全缓解患者的血清IL-23水平显著低于部分缓解、未缓解患者（P<0.05），部分缓解患者的血清IL-23水平又显著低于未缓解患者（P<0.05），但不同临床疗效患者的血清IL-17水平之间的差异均不显著（P>0.05），见表3、4。 　　3讨论
　　狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）累及肾脏所引起的一种免疫复合物性肾炎，是SLE主要的合并症和主要的死亡原因。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种临床表现为有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫疾病，其血清具有以抗核抗体为主的大量不同的自身抗体。本病病程以病情缓解和急性发作交替为特点，有内脏（肾、中枢神经）损害者预后较差。本病在我国的患病率为1/1000，高于西方国家报道的1/2000，以女性多见，尤其是20～40岁的育龄女性。
　　几乎所有的SLE都可能演变为LN。诊断为SLE的患者中最终可能有高达75%的患者会出现肾脏损伤，这还并未包括隐匿性的LN。因此一旦诊断SLE就应该考虑患者未来进展为LN的可能。很可惜的是并没有前瞻性对照研究来明确LN风险。因此更多是依靠经验来判断LN风险。（1）抗核抗体滴度高  虽然抗核抗体滴度高不代表当下疾病更严重。但多数学者的经验认为高滴度往往预示未来的严重度偏高。自然来说，如果当即没有LN，那么未来进展为LN的可能性偏高。（2）ds-DNA、C1q抗体、C3抗体高  LN主要是免疫复合物损伤肾脏，这包括：A 抗双链DNA抗体（即抗dsDNA或抗DNA）攻击肾小球，并与其他抗体（如Sm、SSB、SSA）、补体结合起来损伤肾脏。B 抗C1q抗体与补体C1q结合后形成复合物后损伤肾脏。C 补体C3的自身抗体可能参与了LN。对于相对高风险的SLE患者采用超越当下疾病活动度和严重度的治疗策略是合理的，哪怕当时患者并没有明显的肾脏损伤、神经损伤等脏器受损证据。必须提醒的是，这策略并没有前瞻性临床对照试验证实，但多数专家的个人经验会倾向这样的选择。具体治疗实际上可以参考LN的维持治疗策略。落实到药物选择上，更高剂量的羟氯喹是肯定的。如果当时还未出现明显的蛋白尿，参照陈顺乐教授、杨岫巖教授的经验采用“激素+羟氯喹+甲氨蝶呤”的策略。如果有蛋白尿但还没到需要肾脏活检程度，则建议使用MMF。总之，其治疗目标不是针对当下的疾病严重度，而是针对预估性严重度治疗。
　　IL-17是一种前炎症细胞因子，分泌主体为T辅助细胞（T helper cells，Th17），能够促进炎症的发生。IL-17家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F 6个成员，通常情况下IL-17指IL-17A[6]。和健康人员相比，LN患者具有较高的血清IL-17水平，其可能在LN发病中发挥着极为重要的作用[7]。IL-23主要来源抗原递呈细胞，是一种新异源二聚体，形成主体为IL-12（p40p35）的p19和p40亚单位，即IL-23（p40p19）[8]。IL-23一方面能够对记忆性T细胞（Tm）形成进行诱导，另一方面还能够为Th17的分化、增殖及功能维持提供良好的前提条件[9-12]。LN患者体内的IL-23表达较高，增殖的T细胞对IL-17、IL-23受体进行高表达，在LN发病中，IL-23可能发挥着极为重要的作用[13-16]。
　　相关医学研究表明[17-20]，在LN致病中，IL-17、IL-23可能发挥着极为重要的作用，IL-17能够对LN疾病活动及病理急性指数进行评估，IL-23能够对LN活动期治疗疗效进行预测。本研究结果表明，活动组患者的SLEDAI评分、24 h尿蛋白、AI、CI均显著高于稳定组（P<0.05），病理类型Ⅱ型、Ⅲ型比例均显著低于稳定组（P<0.05），Ⅳ型比例显著高于稳定组（P<0.05），活动组、稳定组、对照组的Scr水平逐渐降低（P<0.05），白蛋白、C3、C4水平逐渐升高（P<0.05）。活动组患者的血清IL-17水平显著高于稳定组、对照组（P<0.05）;活动组患者的血清IL-23水平显著高于稳定组、对照组（P<0.05），稳定组患者的血清IL-23水平又显著高于对照组（P<0.05）。活动组患者治疗后的血清IL-17、IL-23水平均显著低于治疗前（P<0.05）;完全缓解患者的血清IL-23水平显著低于部分缓解、未缓解患者（P<0.05），部分缓解患者的血清IL-23水平又显著低于未缓解患者（P<0.05），与上述相关医学研究结果一致。
　　总之，血清白细胞介素-17和白细胞介素-23在狼疮性肾炎预测中的应用价值高，值得推广。
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　　（收稿日期：2019-02-18）
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