他克莫司治疗慢性肾脏病的新进展

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　　 【摘要】 慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）主要指的是因各种原因导致患者的肾脏结构和功能发生异常现象3个月以上的疾病，其中以肾小球疾病为主，炎症免疫机制在肾小球发病过程中发挥着重要作用。目前，肾小球疾病多加用免疫抑制剂治疗，以糖皮质激素联合烷化剂较为经典，但其潜在的性腺毒性、骨髓抑制及致癌等不良反应限制了临床应用。近年，国内外应用新型免疫抑制剂他克莫司在治疗慢性肾脏病取得了较好疗效，本文就他克莫司治疗慢性肾脏病的疗效及安全性方面的新进展作一综述。
　　 【关键词】 他克莫司 慢性肾脏病 免疫抑制剂
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.03.078 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）03-0-03
　　 [Abstract] Chronic kidney disease （CKD） refers to renal structural and functional abnormalities caused by various causes more than 3 months， including glomerular diseases， and the inflammatory immune mechanism plays an important role in the pathogenesis of glomeruli. At present， glomerular diseases are often treated with immunosuppressive agents. Glucocorticoids combined with alkylating agents are more classical， but their potential glandular toxicity， myelosuppression and carcinogenesis adversely limit clinical application. In recent years， the application of the new immunosuppressant tacrolimus at home and abroad has achieved good results in the treatment of chronic kidney disease. This article reviews the recent progress in the efficacy and safety of tacrolimus in the treatment of chronic kidney disease.
　　 [Key words] Tacrolimus Chronic kidney disease Immunosuppressive
　　 First-author’s address： Wuzhou Workers Hospital， Wuzhou 543001，China
　　 慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）主要指的是因各种原因导致患者的肾脏结构和功能发生异常现象3个月以上的疾病，最近几年以来，慢性肾脏病患者的发病率及致死率均有明显的升高趋势，是一种世界范围内的常见临床病症，严重威胁着人们的身体健康。慢性肾脏病的一个重要病因是由免疫介导的肾小球疾病引起的，其发病机理主要包括免疫细胞过度活化、细胞因子出现失衡现象以及凋亡细胞和免疫复合物产生清除障碍等。现阶段，针对肾小球疾病的治疗一般会采用免疫抑制剂，其中环磷酰胺以及环孢素A的治疗效果较为显著，但是其引起的不良反应也相对较多，患者在服药后可出现不同程度的毛发增多、性腺抑制及骨髓抑制等并发症，特别是在青春期、未婚未育及老年人群體中应进行适当限制。而找到一种具有更高安全性的免疫抑制类药物对于临床上治疗慢性肾脏病来说极为迫切，他克莫司作为一种新型的免疫抑制剂，其主要是通过细胞内FK与蛋白的相互结合后，对钙调神经磷酸酶活性产生的抑制作用，从而干扰到T细胞的激活，防止细胞因子发生转录而发挥作用[1]。他克莫司还能够在一定程度上抑制早期T淋巴细胞的激活，进而对细胞免疫及体液免疫发挥双重抑制作用，具有良好的免疫抑制效果。现阶段他克莫司不仅广泛应用于器官移植术后的治疗中，而且在免疫性疾病的临床治疗中也发挥了显著的效果[2]。现对国内外他克莫司治疗慢性肾造病的临床治疗效果及安全性的研究进展进行分析。
　　1 他克莫司在肾小球疾病中的应用
　　 肾小球疾病可以分为原发性和继发性。原发性肾小球疾病大多是特发的，少部分由细菌感染或药物所诱发。继发性肾小球疾病常见的病因包括系统性红斑狼疮、糖尿病、高血压、淀粉样变、乙型肝炎等。对于大多数的肾小球疾病，炎症免疫机制在其发病过程中发挥着重要作用[2-3]。因此激素及免疫抑制剂的治疗成为大部分慢性肾小球疾病的主要治疗手段，他克莫司近些年在下面类型肾小球疾治疗中应用。
　　1.1 微小病变型肾病
　　 KDIGO指南推荐他克莫司可用于微小病变型肾病（minimal change disease，MCD）初始治疗中。对于成人频繁复发或激素依赖型的MCD患者，如使用CTX后复发或希望保留生育能力，建议使用TAC 1～2年[他克莫司0.05～0.10 mg/（kg·d），分两次口服][4]。李洁等[5]选取21例病理为微小病变的肾病综合征患者，口服他克莫司胶囊，前24周他克莫司谷浓度维持在5～8 ng/ml，后24周维持在3～6 ng/ml。疗程均为48周，结果完全缓解率为95.24%，平均缓解时间为（2.35±0.67）周，部分缓解率为4.76%。于锐等[6]观察经糖皮质激素规律治疗表现为激素依赖或激素抵抗的26例病理为微小病变的肾病综合征病例，随机分为短疗程组12例和长疗程组14例，短疗程组给予他克莫司联合口服泼尼松治疗6个月，长疗程组治疗18个月，前6个月治疗同短疗程组，此后单用小剂量他克莫司维持。结果表明：短疗程组治疗6个月后9例完全缓解，2例部分缓解，1例无效;治疗期间他克莫司的平均血药浓度保持在4～8 μg/L;治疗过程中及观察结束时，6例复发。长疗程组治疗18个月后，9例获得完全缓解，2例获得部分缓解，1例无效，2例因严重不良反应退出研究，长疗程组他克莫司的浓度在6个月内波动于5～8 μg/L，疗程结束时，2例复发，研究提示他克莫司是有效的诱导缓解药物，小剂量他克莫司维持治疗可以有效降低复发率，治疗安全性好。Nephrology杂志曾发表过一项研究表明，针对CsA抵抗或CsA依赖的MCD患者，通过将TAC与激素类药物进行联合使用，能够有效降低其尿蛋白水平，这就说明针对CsA治疗失败的患者，采用TAC进行治疗也具有一定的可行性[7]。 　　1.2 原发性膜性肾病
　　 Chen等[8]在一项随机对照研究中，在原发性膜性肾病（idiopathic membrane ephropathy，IMN）患者的治疗过程中，观察组患者给予剂量为0.1 mg/（kg·d）的TAC，联合使用剂量为1 mg/（kg·d）泼尼松进行治疗，而对照组则给予CTX治疗，发现在治疗6个月之后，TAC组的总缓解率（85%）显著高于CTX组65%，同时TAC组蛋白尿和血清肌酐恢复速率也明显比CTX组快。Caro等[9]通过临床研究显示，将TAC联合糖皮质激素应用于IMN患者的临床治疗中，18个月后患者的总缓解率高达80%。Yuan等[10]将IMN患者21例分为长期组和短期组，短期组给予TAC治疗6个月，后有9例患者复发，长期组则持续治疗24个月，其中6～12个月服用剂量为每日2 mg，12～24个月服用剂量为每日1 mg，后无一例患者复发，结果显示长期给予患者剂量较低的TAC治疗能够降低复发率，安全性更高。Cui等[11]回顾性分析了对177例膜性肾病患者分别给予TAC和CTX的治疗效果，发现治疗3个月时TAC组患者的缓解率及各项指标的恢复情况均显著优于CTX组，治疗6个月和12个月时两组之间则未发现显著差异，因此相比于CTX治疗来说，采用TAC进行治疗起效更快。近年来还有很多文献均显示，在采用TAC联合激素治疗膜性肾病的临床疗效，相比于其他病理类型的肾小球疾病来说，治疗效果更加明显[12-14]。
　　1.3 局灶性节段性肾小球硬化
　　 局灶性节段性肾小球硬化（focal segmentalomerulosis，FSGS）的发病机理主要与免疫应答和足细胞损伤密切相关。TAC能够有效抑制T淋巴细胞的活化，并避免细胞因子的转录，从而起到免疫抑制的效果。与此同时，TAC还能够对足细胞产生影响，通过抑制钙神经蛋白的过度活化，来降低足细胞骨架分子蛋白Synaptopodin 的去磷酸化发展。Ren等[15]通过临床研究发现，在15例成人局灶性节段性肾小球硬化患者的治疗中，通过应用剂量为0.1 mg/（kg·d）的TAC，联合剂量为0.5 mg/（kg·d）的泼尼松进行治疗，发现12个月后，6例患者临床症状完全缓解，5例患者部分缓解，治疗效果较为明显。汪昌雄等[16]在研究中使用他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性局灶节段性肾小球硬化19例。完全缓解7例，部分缓解8例，无效4例，认为他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性局灶节段性肾小球硬化的疗效优于环磷酰胺联合糖皮质激素，且不良反应少。
　　1.4 难治性IgA肾病
　　 苏晓乐等[17]回顾性分析了21例应用他克莫司治疗并且随访时间>1年的原发性IgAN患者，所有患者在应用他克莫司之前均应用了ACEI/ARB和/或激素免疫抑制治疗，且尿蛋白仍>1 g/d，6例患者用药时间≥6个月，81.3%（13/16）在治疗中获得蛋白尿缓解，包括12例完全缓解和1例部分缓解，46.2%（6/13）在他克莫司减量或停药后出现复发。卞蓉蓉等[18]研究IgA肾病患者9例，均经肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂和激素治疗无效后给予他克莫司治疗。他克莫司的起始给药剂量为（1.89±0.33）mg/d。经过6个月的持续治疗后，其中有6例患者的临床症状得到完全缓解，2例患者得到部分缓解，1例患者在治疗过程中出现了抵抗反应，3例患者病情复发，复发患者在对用药剂量进行调整之后均得到缓解。上述研究结果均表明针对难治性IgA肾病患者，可以适当延长治疗周期，可以在一定程度上降低疾病复发率，但是由于上述研究临床跟踪时间较短、样本量较小，具有一定的局限性，因此在难治性IgA肾病患者的治疗中，还需要对TAC联合激素的远期治疗效果及安全性进行进一步研究。
　　1.5 狼疮肾炎
　　 目前临床上在治疗难治性LN病症时提出了TAC多靶点治疗方案。2009年，全国26个肾脏病中心联合参与研究发现，通过以多靶点治疗作为观察组，以间断静脉注射环磷酰胺为对照组，对其中130例患者连续治疗6个月发现，观察组的完全缓解率高达41.2%，显著高于对照组的24.2%，两组相比差异具有显著性（P<0.05）;对Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅴ+Ⅳ和Ⅴ+Ⅲ型等亚组分析显示，观察组通过多靶点治疗Ⅳ型狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）的临床治疗效果与对照组无显著差异，但是对于Ⅴ+Ⅳ型患者的完全缓解率则高达53.3%，显著高于对照组的10.0%，可见多靶点治疗Ⅴ+Ⅳ型LN的临床治疗效果明显[19]。Tanaka等[20]通过长期随访低剂量TAC多靶点治疗LN的临床治疗效果发现，对19例LN患者长期应用TAC与泼尼松治疗，其中TAC的剂量控制在每日3 mg，泼尼松的剂量控制在每日150 mg，随访42个月后，有12例患者的临床症状得到完全缓解，5例患者的临床症状部分缓解，2例患者在治疗时发生反跳现象，通过对用药剂量进行适当调整，症状也得到了明显缓解，可见对LN患者给予长期低计量的TAC治疗，是一种较为安全有效的临床治疗方案。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）[4]针对Ⅳ + Ⅴ型LN患者的治疗，随机分为观察组应用他克莫司、吗替麦考酚酸酯和糖皮质激素治疗和对照组应用静脉注射环磷酰胺+糖皮质激素治疗，发现在经过6个月的治疗之后，观察组的缓解率达到了90%，对照组的缓解率仅为45%，KDIGO最终推荐将他克莫司作为治疗LN的一种常用方案。
　　2 Alport综合征的使用
　　 姚小丹等[21]研究中前瞻性观察5例接受他克莫司治疗Alport综合征患者，男4例，女1例，其中X连锁遗传患者4例，常染色体隐性遗传患者1例。起始TAC治疗剂量为0.15 mg/（kg·d），8周后减至0.1 mg/（kg·d），目标血药浓度5～8 ng/dl。4例患者行CYP3A5基因型检测，一例基因型为CYP3A5-*1/*1的患者TAC谷浓度始终未达到目标范围。结果提示治疗2～4周5例患者蛋白尿明显减少，血清白蛋白升高，但随治疗时间延长，蛋白尿未进一步减少，甚至再次增多。2例延长治疗时间至36周和40周，血清白蛋白维持在33～35 g/L，尿蛋白波動于0.5～2.5 g/L。2例出现肾毒性和/或糖代谢异常，TAC减量后不良反应消失，1例未达到目标血药浓度者治疗无效。认为小样本临床观察显示短期TAC治疗能改善AS患者的蛋白尿及低白蛋白血症，其长期疗效有待进一步观察。但他克莫司治疗Alport综合征的部分疗效获得机制还不能够充分阐释，可以通过对足细胞中骨桥蛋白的改善，有效减少蛋白尿，和雷公藤多苷在各类足细胞病治疗中的应用具有一定共通之处[22]。 　　3 糖尿病性腎病的使用
　　 他克莫司在糖尿病性肾病治疗中的应用目前还在基础研究阶段，有研究认为他克莫司能够对大鼠肾组织中的结缔组织生长因子以及兔抗大鼠纤维连接蛋白显著下调，能够对病理状态下的结缔组织生长因子过度表达有效抑制，从而显著减少细胞外基质合成，减缓肾脏纤维化，有效保护大鼠的肾脏功能[23-24]。
　　4 主要不良反应
　　 他克莫司在临床的应用，会导致出现神经毒性轻度症状，主要为头痛、失眠以及震颤等，严重症状则由癫痫以及白质脑病等[25]。另外还会出现腹泻、脱发以及皮疹等不良反应，在减量或者停药之后患者的临床症状可自行消失，严重可以对患者实施对症治疗[26]。
　　 综上所述，当前国内外大量临床研究均显示，针对慢性肾脏疾病的临床治疗，不管是原发性肾小球疾病还是LN等疾病，采用他克莫司治疗的临床效果均较为显著，而且具有较高的安全性，还可以在一定程度上降低糖皮质激素的用量。目前他克莫司在Alport综合征及糖尿病性肾病色的临床治疗中仍需进一步研究。
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　　（收稿日期：2019-09-20） （本文编辑：张亮亮）
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