羟氯喹临床应用研究进展

来源:用户上传      作者:张洋

　　摘 要 羟氯喹属于4-氨基喹啉类药物，临床上主要用于疟疾、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮及风湿性关节炎等疾病的治疗。因具有多种作用机制，新的临床应用不断被发现。本文对羟氯喹在新型冠状病毒肺炎、间质性肺炎、抗磷脂综合征、难治性肾病综合征、艾滋病和肿瘤等疾病中的应用情况进行综述。
　　关键词 羟氯喹 临床应用 老药新用
　　中图分类号：R978.61 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）09-0027-04
　　Research progress in clinical application of hydroxychloroquine
　　ZHANG Yang
　　（Shanghai Zhongxi Sunve Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201419， China）
　　ABSTRACT Hydroxychloroquine belongs a 4-aminoquinoline drug and is mainly used in the treatment of malaria， discoid lupus erythematosus， systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. New clinical applications have been identified due to its multiple mechanisms of action. Its new uses in COVID-19， interstitial pneumonia， antiphospholipid syndrome， refractory nephrotic syndrome， AIDS and oncology are reviewed.
　　KEy WORDS hydroxychloroquine； clinical application； new use of conventional drug
　　羥氯喹（hydroxychloroquine， HCQ）作为传统的抗疟疾药物，最早于1944年合成[1]。1955年4月18日，Sanofi Aventis US LLC研制的硫酸羟氯喹经美国FDA批准上市，商品名Plaquenil，临床上用于治疗疟疾的急性发作和控制，盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮和急、慢性风湿性关节炎等。目前该品已在欧洲、日本等全球多个国家上市。
　　HCQ属于4-氨基喹啉类磷脂酶A2抑制剂，是目前国内治疗红斑狼疮的首选药物，治疗口腔盘状红斑狼疮疗效好，患者各种体征较治疗前具有显著改善，不良反应轻微；用于治疗类风湿关节炎疗效确切，可改善类风湿关节炎症状，不良反应发生率极低。HCQ作为经典老药之一，随着研究的深入，新的临床应用被不断发现，基于HCQ的研究现状，本文拟对其新的临床应用情况进行综述。
　　1 临床应用
　　1.1 新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019， COVID-19）
　　COVID-19疫情暴发以来，国内外学者致力于对一批经典老药抗病毒活性的筛选。在多家研究中心开展的一项体外研究中，对不同抗病毒药物，如利巴韦林、喷昔洛韦、法匹拉韦、萘莫司他、硝唑尼特、瑞德西韦、氯喹（chloroquine， CQ）等7种药物的体外抗病毒活性进行试验，结果表明，CQ和瑞德西韦是体外抗病毒活性最强的两种药物。其中，CQ在体外抑制COVID-19的EC50为1.13 μM，CC50为100 μM，SI>88.50[2]。
　　临床上，CQ作为抗疟疾和自身免疫性疾病药物已有70多年的历史，其安全性在长期应用中已经得到充分证实。一项36例患者用药达18～120个月的研究发现，CQ作为一种中等有效的慢作用抗风湿药物，安全性和耐受性极好，不良事件发生率极低[3]。在国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案》第六版和第七版中均将磷酸氯喹作为COVID-19的治疗药物。
　　因HCQ的结构和作用机制与CQ相似，并且毒性更低，安全性更好，有专家推测HCQ在COVID-19的治疗上可能会有更好的疗效。国内多个省市的多家医院已相继启动HCQ治疗COVID-19的临床研究工作，试验对象包括轻中度患者、重症患者和危重症患者。截至2020年2月17日，20例COVID-19患者经硫酸羟氯喹治疗后，1～2 d内临床症状明显好转，相关临床研究疗效可以为临床医生制订治疗方案提供参考。
　　近期，国内研究者[4]发现，HCQ（EC50=0.72 μM）的体外抗SARS-CoV-2活性高于CQ（EC50=5.47 μM）。基于PBPK模型，建议HCQ给药维持剂量为2次/d，200 mg/次，连续口服4 d。另外，有研究[5]表明，阿奇霉素与HCQ联合给药对COVID-19有显著的清除效果。研究中纳入了36例COVID-19患者，包括无症状者6例，上呼吸道感染症状者22例，下呼吸道感染症状者8例。其中，20例患者接受了600 mg/d HCQ的治疗，与对照组的16例患者相比，试验组在治疗后第6天病毒携带量显著减少。但是，该研究采用的临床样本数较小，仍需开展大样本试验对HCQ的临床疗效进行确认。国外学者[6]认为，HCQ将会成为治疗COVID-19的首选药物。为了达到最佳治疗效果，他们建议可先给药负荷剂量，然后给药维持剂量。
　　近日，美国疾病控制与预防中心指出，即将开展HCQ用于预防或治疗新冠病毒感染的临床试验[7]。在美国当地时间3月29日，FDA紧急授权HCQ和CQ用于COVID-19的治疗。虽然没有足够的临床数据表明HCQ和CQ在治疗COVID-19患者中的疗效，但是FDA表示，其中已知和潜在的利益大于风险[8]。 　　1.2 间质性肺炎（interstitial lung disease， ILD）
　　ILD是以弥漫性肺泡炎、肺实质和间质纤维化为基本病理改变，以活动性呼吸困难、限制性通气障碍、低氧血症为主要的临床表现。ILD是儿科比较常见疾病，由于其会导致咳嗽颇剧，迁延难愈，属“顽咳”之证。目前尚无特效的治疗方法，临床治疗中首选药物为免疫抑制剂糖皮质激素，治疗中为了控制肺泡炎并使之逆转，进而防止其进一步恶化，发展为不可逆的肺纤维化。
　　1984—2013年间，国外学者报告共85例用CQ和HCQ，或联合其他药物用于ILD患者的治疗情况。根据回顾性病例报告及可能有偏倚的临床应用结果证明了儿童ILD患者在使用HCQ治疗时的安全性[9]。研究者[10]发现，HCQ在治疗ILD中可能有良好疗效。研究者对多篇关于SFTPC基因突变致ILD病例使用HCQ的治疗情况进行总结，发现在单独使用HCQ治疗时有12例患者均取得良好疗效，治疗过程中未发现药物不良反应或者因不良反应轻微而未提及；而HCQ与全身糖皮质激素合用，联合治疗ILD患者39例，其中33例（84.6%）临床表现有效。另外，对于SFTPC基因突变引起的婴儿 ILD，在临床中如及早使用HCQ治疗可以改善患儿的临床症状、体征以及生长发育情况，有效减少终末肺的发生，并提高治疗效果。
　　1.3 抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome， APS）
　　APS是一组与抗磷脂抗体有关的自身免疫性疾病，主要临床表现为反复动脉或者静脉血栓形成和病态妊娠（妊娠早期流产、中晚期死胎等）以及血小板减少等，女性的发病率明显高于男性。目前治疗APS的方法主要是运用常规抗凝药物，如低剂量阿司匹林、普通肝素及低分子肝素等，该治疗方案下仍有20%～30%的APS患者治疗失败。在第13届抗磷脂综合征国际研讨会中，研究者提出建议给予APS合并血栓病史患者硫酸羟氯喹辅助治疗，可以改善患者的妊娠结局[11]。
　　动物实验[12]表明，HCQ可以降低抗磷脂抗体诱导形成的小鼠血栓的范围和大小。临床研究[13]表明，HCQ具有免疫调节功能，可以联合常规抗凝治疗改善难治性APS患者的妊娠结局，有效降低早期流产率，并且HCQ毒副作用较小，耐受性较好；HCQ还可以防止患者骨质疏松，可以协同低分子肝素的抗凝作用。目前研究尚没有明显证据显示HCQ对胎儿存在不良影响，所以对于常规抗凝治疗效果不佳的APS患者，建议联合使用HCQ治疗。
　　1.4 难治性肾病综合征（refractory nephrotic syndrome， RNS）
　　RNS属于临床常见肾脏病症，发病率高，且临床上复发率高，长时间不能治愈可能会导致患者出现急性肾功能衰竭、严重感染、血栓栓塞综合症等致命并发症，从而变成为慢性肾衰竭后危及生命。目前临床治疗该病多采用免疫抑制剂联合激素治疗。
　　临床研究[14]表明，在RNS治疗中，环磷酰胺联合HCQ与激素共同给药时，可降低患者的尿蛋白定量、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase， ALT），升高白蛋白（albumin， ALB），減少不良反应的发生。另外，HCQ和免疫抑制剂来氟米特均具有免疫调节功能，在RNS患者治疗中，采用HCQ联合来氟米特给药可以发挥协同作用，患者后期不良反应发生率大幅度降低[15]。
　　1.5 艾滋病（AIDS）
　　AIDS是由于感染了HIV病毒引起，HIV是一种攻击人体免疫系统的病毒。它可以把人体免疫系统中最重要的CD4+ T淋巴细胞作为主要攻击目标，并大量破坏CD4+ T淋巴细胞，从而使人体丧失免疫功能，目前主要的治疗方法是抗病毒治疗。
　　HCQ作为免疫调节剂可以抑制AIDS病毒感染引起的免疫活化，可能会对AIDS患者的治疗有积极的作用。在临床使用浓度下，CQ对不同HIV-1和HIV-2分支的主要分离物具有体外活性。其抗炎能力可能会缓和AIDS特有的有害免疫抑制。一项随机、双盲、安慰剂对照的小型试验性研究[16]中，将40名患者（其中27名患者是抗逆转录病毒治疗初期患者）分为两组分别给予HCQ和安慰剂。在HCQ给药8周后，血浆中HIV-1 RNA拷贝数平均下降0.6 log，白细胞介素6浓度下降，而安慰剂则对HIV-1 RNA和白细胞介素6无影响。另外，在一项对20名HIV感染的免疫无应答（CD4计数<200个细胞/ml或CD4在过去12个月内增加<5%）患者给予每天400 mg的HCQ治疗6个月的临床研究中发现，HCQ诱导的免疫调节与循环CD4+ T细胞百分比的增加有关，并且可以降低脂多糖/TLR介导的免疫激活，对免疫激活有显著影响[17]。
　　HCQ可抑制HIV感染引起的持续性免疫活化、减少HIV病毒库[18]，与cART联合使用可能通过影响免疫活化而对AIDS治疗产生积极的推动作用[17]，意义重大。
　　1.6 肿瘤
　　近几年的动物实验及临床研究结果表明，HCQ在治疗非小细胞肺癌、头颈部的肿瘤、结直肠癌、人乳腺癌以及转移性实体瘤等方面有疗效[19-20]。
　　杨涛等[21]在CCK-8法测定不同浓度HCQ对6株肿瘤细胞（A549细胞、HepG2细胞、HT-29细胞、K562细胞、Hela细胞、B16细胞）的体外抑制作用的研究中发现，不同浓度HCQ对6种肿瘤细胞的增殖抑制率明显升高，表明HCQ可能用于肺癌、直肠腺癌、肝癌、宫颈癌、黑色素瘤和红白血病等的治疗。
　　依维莫司抑制mTOR，激活细胞保护性自噬，而HCQ抑制自噬。临床前数据表明当mTOR抑制剂与自噬抑制剂结合时具有协同细胞毒性。Haas等[22]在3个中心对晚期透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma， ccRCC）患者中展开的I/II期临床试验中，进行10 mg/d依维莫司和羟氯喹联合用药，用以评价二者在ccRCC患者体内的活性和安全性，确定与依维莫司联用时，羟氯喹的最大耐受剂量，并估计在1～3个治疗方案后接受依维莫司/羟氯喹的ccRCC患者的6个月无进展生存期（progression-free-survival， PFS）率。结果显示，在Ⅰ期临床试验中未观察到剂量限制性毒性。Ⅱ期临床试验中，与依维莫司联合用药时，推荐的羟氯喹HCQ剂量为600 mg，2次/d。33例可评估患者中共有22例（67%）达到疾病控制（疾病稳定+部分缓解），其中2例（6%）患者达到部分缓解，15例（45%）患者PFS≥6个月。这表明，上述HCQ给药方式与10 mg依维莫司联合给药是耐受的。 　　基于目前的研究发现，HCQ可以通过多重作用，对部分肿瘤起到防治作用，临床上，羟氯喹可作为潜在治疗药物，防止肿瘤进一步恶化，或可作为一种可耐受的自噬抑制剂用于癌症治疗中。
　　2 作用机制
　　HCQ是一种安全有效的抗炎药，同时还具有抗病毒作用，具有多种作用机制：其在溶酶体和自噬空泡中的积聚可抑制细胞内细菌的生长，并将其作为降解细胞内细胞器的靶点；下调促炎细胞因子；抑制TLR4和NF-κβ的活性，并调节抗原呈递。HCQ可以预防炎症性疾病[23]，在临床研究中表现出免疫调节、调节代谢、抗血栓等作用[24]。
　　臨床研究[25]发现，SARS-CoV-2感染的危重患者血浆中存在高浓度的细胞因子，这提示细胞因子风暴与疾病严重程度有关。HCQ属于亲脂类弱碱，可引起酸性细胞器（包括核内体、溶酶体等）内pH的升高[26]，影响蛋白酶的活性，干扰细胞器的正常功能，进而发挥抗病毒作用。有研究[27]表明，在COVID-19患者的治疗中，CQ可通过减少促炎细胞因子和/或激活抗SARS-CoV-2 CD8+ T细胞间接起到抗病毒作用。
　　HCQ抗HIV病毒的作用机制需进一步研究。研究者[26]认为，其疗效可归因于对gp120包膜糖蛋白糖基化的转录后抑制，并通过降低新产生病毒离子的传染性实现的。Savarino等[28]指出，CQ的抗HIV病毒作用与减少重糖基化表位2G12的产生有关，而该表位位于gp120包膜糖蛋白表面，是HIV病毒感染的基础。由于病毒包膜糖基化是由细胞酶介导的，而CQ对细胞酶具有抑制作用，进而达到了抗HIV病毒的疗效。这也为HCQ用于AIDS的治疗指引了方向。
　　CQ类似物（包括HCQ）用于治疗高度侵袭性和转移性癌症，如复发性白血病、黑色素瘤、骨肉瘤和头颈部、脑、肺、乳腺、卵巢、前列腺和胰腺癌，以及胃肠道癌症等，在这些肿瘤的治疗中，CQ类似物（包括HCQ）会影响肿瘤细胞的潜在生物学效应，通过抑制肿瘤细胞生长和（或）自噬依赖性调节并诱导肿瘤细胞坏死。同时，可抑制肿瘤细胞自体吞噬和对放、化疗药物的敏感性。因此，HCQ通过调节肿瘤对抗肿瘤药物的反应，进而达到抗肿瘤作用[29-30]。
　　3 结语
　　HCQ作为经典老药，临床应用时间较长，不良反应明确，同时具有多种免疫调节和抗炎活性，因此，近年来，其在抗血小板、代谢和抗肿瘤，甚至在COVID-19等不同疾病治疗中的疗效被不断发现。但是，HCQ在新的治疗领域中的作用机制及临床疗效尚不明确，仍需进一步研究。
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