MA患者清宫术后宫腔粘连的发生率及相关因素分析

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　　[摘要] 目的 探討稽留流产（MA）患者清宫术后宫腔粘连的发生率及影响因素。 方法 选取我院2018年3月～2019年3月行清宫术后的MA患者210例，随访半年，根据其是否发生宫腔粘连分为粘连组和对照组。比较两组患者的一般资料、血清雌激素和炎症因子水平及阴道三维超声检测结果;应用Logistic回归分析MA患者清宫术后发生宫腔粘连的影响因素。 结果 在半年的随访过程中，共44例患者发生宫腔粘连，发生率为20.95%。两组患者在既往流产次数、手术时间、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、雌二醇（E2）、子宫内膜厚度（ED）、内膜体积（EV）上存在明显差异（P<0.05）。回归结果显示，hs-CRP（HR=1.315，P=0.033），既往流产次数（HR=3.005，P=0.000）是MA患者清宫术后发生宫腔粘连的独立危险因素（P<0.05）;血E2（HR=0.950，P=0.000）、ED（HR=0.000，P=0.000）、EV（HR=0.068，P=0.000）是MA患者清宫术后宫腔粘连的独立保护性因素（P<0.05）。 结论 MA患者清宫术后宫腔粘连的发生率较高，其中既往流产次数、术后高水平的hs-CRP是其独立危险因素，术后血E2水平、ED、EV是其独立保护性因素。
　　[关键词] 稽留流产;宫腔粘连;清宫术;影响因素
　　[中图分类号] R713.4          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）09-0085-05
　　[Abstract] Objective To explore the incidence and influencing factors of intrauterine adhesions in patients with missed abortion（MA） after uterine curettage. Methods 210 MA patients who underwent uterine curettage from March 2018 to March 2019 in our hospital were selected and followed up for half a year. They were divided into the adhesion group and the control group according to whether they had intrauterine adhesions. General data， serum estrogen and inflammatory factor levels， and three-dimensional vaginal ultrasound results were compared between the two groups. Logistic regression was used to analyze the influencing factors of intrauterine adhesions in patients with MA after uterine curettage. Results During the half-year follow-up， a total of 44 patients developed intrauterine adhesions， with an incidence rate of 20.95%. There were significant differences in the number of previous abortions， operation time， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， estradiol （E2）， endometrial thickness （ED）， and endometrial volume （EV） between the two groups（P<0.05）. Regression results showed that hs-CRP（HR=1.315， P=0.033） and the number of previous abortions（HR=3.005， P=0.000） were independent risk factors for intrauterine adhesions in MA patients after uterine curettage（P<0.05）;blood E2 （HR=0.950， P=0.000）， ED（HR=0.000， P=0.000） and EV（HR=0.068， P=0.000） were independent protective factors for intrauterine adhesions after uterine curettage（P<0.05）. Conclusion The incidence of intrauterine adhesions is higher in patients with MA after uterine curettage. The number of previous abortions and high postoperative hs-CRP are independent risk factors. Postoperative blood E2 levels， ED， and EV are independent protective factors.
　　[Key words] Missed abortion; Intrauterine adhesions; Uterine curettage; Influencing factors 　　稽留流产（Missed abortion，MA），又名过期流产，近年来，由于环境、生活节奏等多种因素的改变，MA的发病率呈逐渐升高的趋势。因胚胎组织机化变性，与子宫壁紧密粘连，易出现流产不全和引起内膜损伤，加上胚胎死亡后感染机会增大，患者易致宫腔粘连[1]。宫腔粘连（Intrauterine adhesion，IUA）是由ASherman于1948年首次报道，又名阿谢曼综合征（ASherman syndrome），是导致不孕不孕的重要原因，近年来愈发引起人们的重视[2]。有学者认为，MA患者清宫术与其术后IUA的发生密切相关[3]，但清宫术后IUA的发病率如何，其主要影响因素是什么，目前尚无详细的研究报告。本研究旨在通过对行清宫术后的MA患者进行随访，探讨该类患者术后IUA的发病率及其影响因素，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 实验设计
　　本次研究是单中心的、前瞻性研究。
　　1.2 一般资料
　　选取我院2018年3月～2019年3月因“MA”行清宫术的患者210例，随访半年，根据是否发生宫腔粘连分为粘连组和对照组。纳入标准：（1）参照谢幸主编《妇产科学》（第8版）中MA的有关内容制定[4]：①早孕反应消失，有先兆流产症状或无任何症状;②妇科检查示宫颈口未开，子宫较停经周数小，质地不软;③人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）阳性;④B超动态性的观察确定为宫内妊娠，但孕囊枯萎或胚胎停止发育。（2）符合MA清宫术治疗标准[4]：①患者3 d内无性生活史;②无生殖道炎症;③临床检查（妇科、心电图、血常规、白带常规等检查）基本正常;④同意手术治疗。（3）年龄20～40岁;（4）妊娠≤12周且胚芽头臀长≤33 mm;（5）既往月经周期正常24～35 d。排除标准：（1）宫腔粘连者;（2）各类疾病的急性阶段;（3）全身营养状况不良而不耐受手术者;（4）子宫内膜抗体阳性者;（5）出现不良反应无法及时就诊或无法随访者;（6）术前体温增高者（间隔4 h的两次测量体温>37.5℃）;（7）临床资料不全者。本研究已获得我院伦理委员协会的批准，患者均已签署治疗同意书。
　　1.3 宫腔粘连宫腔镜手术
　　患者行静脉全麻，取膀胱截石位，常规消毒外阴，铺巾，妇科检查，留置尿管并夹闭（膀胱适度充盈），腹部超声监测，探头频率5 MHz;窥阴器打开阴道，常规消毒阴道宫颈，宫颈钳夹住宫颈前唇，探针探测宫腔的方向及深度，宫颈扩张至10号后置入宫腔镜，行宫腔镜机械性宫腔粘连分解术，以0.9% NaCl为膨宫液，膨宫压力100～120 mmHg。先由子宫底部粘连开始，先分离疏松粘连及子宫腔中线处的粘连，最后分离致密的粘连和子宫腔两边的粘连，分离后可见宫腔形态，宫底及两侧输卵管开口清晰可见。术后常规给予透明质酸钠，根据粘连程度放置Foley双腔导尿管或COOK球囊，球囊内注液3～4 mL，留置时间5～7 d，预防性使用抗生素3 d。
　　1.4 随访及宫腔粘连的判定
　　所有患者完成清宫术后定期随访，至少2次随访，分别为术后第一次月经后增殖晚期、术后半年，均给予三维B超检查，随访的终点为发生宫腔粘连，随访的时间为半年。随访中三维B超怀疑IUA、自觉月经量减少1/2者及B超提示内膜厚度<0.5 cm者，予行宫腔镜。宫腔粘连的判定参考1988年美国生殖协会的IUA评分标准[5]：（1）宫腔粘连的范围：<1/3为1分;1/3～2/3为2分;>2/3为3分。（2）粘连类型：菲薄为1分;菲薄与致密粘间为2分;致密粘连3分。（3）月经情况：正常0分;月经过少为2分;闭经3分;（4）评分标准：1～4分为Ⅰ级（轻度）;5～8分为Ⅱ级（中度）;9～12分为Ⅲ級（重度）。在为期半年的随访过程中，共有18例患者因各种原因失访，宫腔粘连确诊44例，发病率为20.95%，并根据是否发生宫腔粘连，将未失访患者分为粘连组（44例）和对照组（148例）。
　　1.5 评价指标
　　（1）患者的一般资料：患者清宫初，研究小组即对其进行一般资料的收集，主要包括患者的年龄、体重指数（Body mass index，BMI）、收缩压（Systolic blood pressure，SBP）、舒张压（Diastolic blood pressure，DBP）、孕次、产次、既往流产次数等。追踪患者的手术时间、术中出血量、术后流血时间、孕囊直径。（2）血清学指标：第一次复查时，抽取患者静脉血6 mL（其中无添加剂红头管和惰性分离胶促凝黄头管各3 mL，抽取后立即送检），但血液凝固后，3000 rpm/min、离心10 min，获得血清。其中超敏C反应蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）的检测方法是免疫速率散射比浊法，试剂公司是南京诺尔曼生物技术有限公司;雌二醇（estradiol，E2）的检测方法是化学发光微粒子免疫法，试剂公司是罗氏生物科技有限公司。（3）阴道三维超声检测：所有患者于清宫后术后第一次月经后增殖晚期完成阴道超声检查;选用Voluson E8美国进口超高端专用四维彩超，探头配置为频率5 MHz，RNA5-9-D 3D/4D Convex Probe。患者排空膀胱，截石位。取子宫最大总切面，固定该平面后，启动能量多普勒功能键，完全包绕子宫，启动三维功能键和超声诊断仪自带软件，获得子宫内膜厚度（Endometrial thickness，ED）、内膜体积（Endometrial volume，EV）、血流指数（Endometrial flow index，FI）、内膜区血管指数（Endometrial vascular index，VI）和血管血流指数（Endometrial vascular flow index，VFI）。
　　1.6 统计学处理 　　采用SPSS 20.0进行相关数据分析，其中计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验。计量资料用（x±s）表示;两组独立样本比对，采用t检验;应用Logistic回归分析MA患者清宫术后发生宫腔粘连的影响因素。检验水准α=0.05。
　　2 结果
　　2.1 两组患者的一般资料比较
　　两组患者的年龄、BMI、收缩压、舒张压、孕次和产次、术中出血量、术后流血时间、孕囊直径等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）;粘连组既往流产次数、手术时间、hs-CRP明显高于对照组，血E2水平明显低于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.005）。见表1。
　　2.2 两组患者的阴道超声检查指标比较
　　两组患者的FI、VI、VFI无明显差异（P>0.05）;粘连组ED、EV明显低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
　　2.3 MA患者清宫术后宫腔粘连的多因素回归分析
　　将上文6种相关因素赋值并纳入Logistic回归分析，结果显示hs-CRP（HR=1.315，P=0.033），既往流产次数（HR=3.005，P=0.000）是MA患者清宫术后发生宫腔粘连的独立危险因素（P<0.05）;血E2（HR=0.950，P=0.000）、ED（HR=0.000，P=0.000）、EV（HR=0.068， P=0.000）是MA患者清宫术后宫腔粘连的独立保护性因素（P<0.05）。见表3、4。
　　3 讨论
　　IUA是指由于子宫内膜基底层的损伤而引起经量减少，闭经，复发性流产甚至不孕不育等的临床症状的疾病，目前其发病机制尚未完全清楚，可能与感染、内分泌紊乱、宫腔操作损伤子宫内膜等多种因素有关[6]。由于大部分患者临床症状较轻微，甚至无临床症状，加之该病不易在人群中普查等因素，IUA的发病率常难以明确[7]。MA与多种因素相关，如遗传、内分泌、免疫等，清宫术是该类患者的临床主要治疗方案之一。有研究发现，MA在清宫术后可并发人流综合征、大出血、清宫不全、IUA等，且IUA的发病率及治疗有效率与患者MA病史密切相关[8]。本次研究旨在探讨IUA在MA清宫术后的发病率及其主要影响因素。
　　人工流产次数被视为致宫腔粘连的传统因素之一，清宫术是侵袭性操作，可损伤子宫内膜。Mo X等[9]指出，宫腔操作的次数越频发，患者子宫内膜损伤的风险越大，IUA的发病率越高，尤其是对于早期妊娠终止的患者，妊娠终止后2～4周内多次的宫腔手术操作，更易破坏子宫内膜基底层;Mentula M等[10]亦发现，IUA粘连程度与宫腔操作次数息息相关，引产清宫术后、流产、产后胎盘残留清宫可能引起宫腔粘连。本研究中，粘连组的平均流产次数明显高于对照组，回归分析结果亦显示该因素是宫腔粘连的独立危险因素，与既往研究结果一致。
　　三维超声可全面评价子宫内膜的生长情况，Li X等[11]研究指出，对于宫腔粘连的患者，子宫内膜的生长情况与该病的发生密切相关，三维超声可敏感的反应子宫内膜的厚度、容积、血流信号等。本次研究中，粘连组的ED、EV明显低于对照组，Logistic回归分析结果显示，三维多普勒超声的ED、EV是MA清宫术后发生宫腔粘连的独立性保护因素。宫腔粘连的发生与子宫内膜基底层的损伤密切相关，Reznak L等[12]发现，ED可直观的反应子宫内膜基底层的变化，且相对于正常人群，宫腔粘连患者的子宫内膜厚度明显降低。子宫内膜容积与宫腔粘连的发生密切相关，患者子宫内膜容积越小，即EV值越小，内膜可出现不能生长或生长受限，发生宫腔粘连的可能性越大。
　　近年来，越来越多的学者认为，炎症反应在IUA的发病过程中伴有重要角色。Ning J等[13]認为，该病的形成是由于炎症反应使子宫内膜形成纤维化性子宫内膜炎[14];Wang X等[15]前瞻性研究发现，合并慢性子宫内膜炎的IUA患者的复发率明显高于对照组，且患者子宫内膜纤维化程度随血清转换生长因子β1（TGF-β1）、白细胞介素-21（IL-21）等促炎因子的水平升高而增加。hs-CRP是炎症反应的敏感性指标，本研究中，虽然患者术后均常规使用抗生素，但粘连组的hs-CRP仍高于对照组，且其为IUA发生的独立性危险因素。Gan L等[16]认为，炎性反应可作为子宫内膜纤维化的始发阶段，在IUA的形成过程中，通过释放TGF-β1、IL-21、肿瘤坏死因子-α等促炎因子，进一步刺激机内膜基底细胞生长、纤维细胞过度增殖等引起内膜细胞纤维化。
　　Kilic S等[17]一项基础研究发现，相比给予生理剂量、低剂量和中剂量雌激素的宫腔粘连模型大鼠，高剂量的雌激素大鼠的子宫内膜纤维化程度明显降低、腺体数目明显增多，雌二醇可在一定程度上降低子宫内膜损伤后IUA的发生率;Sahin Ersoy G等[18]研究发现，人工流产后，IUA的发生率随患者血清雌二醇水平的降低而升高;Salazar CA等[19]发现给予患者雌激素治疗，可在一定程度上减轻IUA的形成。基于上述资料，本研究将患者血清E2水平纳入此次研究，发现粘连组术后E2水平明显低于对照组，回归分析结果显示该因素是IUA形成的保护性因素，与既往研究结果一致。部分体外研究发现，雌二醇可抑制TGF-β1信号，减轻宫腔纤维化[20];同时雌二醇可通过增强基质金属蛋白酶-9（MMP-9）在子宫肌层和神经细胞的表达，而MMP-9可防止促纤维化的细胞因子过度活跃，从而防止宫腔粘连[21]。
　　然而，令人遗憾的是，本研究由于各种原因，并未追踪患者术前血清E2、炎症因子和子宫内膜的变化，无法提供宫腔粘连形成的过程中这些因子的变化曲线。
　　综上所述，MA患者清宫术后宫腔粘连的发生率较高，其中既往流产次数、术后高水平的hs-CRP是其独立危险因素，术后血清E2、ED、EV是其独立保护性因素。 　　[參考文献]
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　　（收稿日期：2019-11-30）
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