多靶点抗肿瘤药舒尼替尼致甲状腺功能减退的观察与处理

来源:用户上传      作者: 赵煜

　　【摘要】舒尼替尼是一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，目前已被批准用于治疗转移性肾细胞癌及格列卫治疗失败或不能耐受的GIST[1-2]。其不良反应轻微[3]，但其可能诱导甲状腺功能减退也日渐引起重视。目的: 为了更好的研究舒尼替尼对甲状腺功能的影响，制定合理的药物监护计划，指导今后的临床应用。方法: 本研究收集了25例2008.5-2010.12在本院服用舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌和格列卫治疗失败的GIST的患者，检测其甲状腺功能的变化。结果及结论: 有47.6%的患者发生了甲状腺功能减退；同时61.9%的患者出现了甲状腺功能减退的亚临床症状和（或）体征；TSH在口服舒尼替尼期间及休息期间出现了升高或降低的波动。所以在患者接受舒尼替尼治疗期间，我们应密切监测患者甲状腺功能状况，以便及时而正确处理相关不良反应。
　　【关键词】舒尼替尼；甲状腺功能减退；促甲状腺素；转移性肾细胞癌；胃肠间质瘤
　　【中国分类号】R979.1【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）10-0181-02
　　
　　舒尼替尼是一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能抑制血管内皮生长因子受体-1、-2、-3（VEGFR-1、-2、-3）、血小板生长因子受体-β（PDGFR-β）、干细胞因子受体（KIT）、FMS样酪氨酸激酶-3（FLT3）和神经胶质细胞衍生的神经营养因子受体（RET）等的酪氨酸激酶活性，从而特异性的阻断这些信号传导通路达到抗肿瘤的效应[4]。目前已被批准用于治疗转移性肾细胞癌及格列卫治疗失败或不能耐受的GIST[5]，而其在非小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、黑色素瘤、乳腺癌等肿瘤中的应用也处于研究中[6]。舒尼替尼不良反应轻微，常见的不良反应包括疲乏（可达50%），腹泻、恶心、呕吐、腹痛、便秘、高血压、手足综合征等。严重的不反应包括溶血反应、肺栓塞、高血压、急性肝衰竭等，其中特别需要注意的是舒尼替尼可能诱导甲状腺功能减退。为了更好的研究舒尼替尼对甲状腺功能的影响，本文收集了2008.5-2010.12在本院服用舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌和格列卫治疗失败的GIST的患者，检测这些患者在治疗过程中的甲状腺功能变化，并对这些结果进行讨论。
　　
　　注：基础TSH水平：患者开始口服舒尼替尼前检测的TSH值。TSH*:患者治疗过程中检测到TSH最高值。
　　1 资料与方法
　　本文收集了25例2008.5-2010.12在本院服用舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌或格列卫治疗失败的胃肠间质瘤（GIST）患者（12例男性和13例女性，年龄范围：35-72岁，转移性肾细胞癌患者11例和格列卫治疗失败的GIST患者14例），检测这些患者的甲功全套，包括：促甲状腺素（TSH）游离三碘甲状腺原氨酸(free T3，FT3)、游离甲状腺素(free T4，FT4)、抗甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb）、甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）。舒尼替尼推荐剂量为50mg/日，每日1次，连续口服4周，休息2周，6周为1个周期。随访时间为2.5-24.5月（中位时间为15.3月）。这些患者既往无甲状腺疾病史，无使用影响甲状腺功能的药物及其他治疗史。
　　2 结果
　　期间1例患者在服药开始12周内死亡，3例患者为治疗不满12周停药。在21例可接受评估的患者中，本研究根据甲状腺功能将其分为3组（Table.1）：第1组患者为TSH水平升高，发生甲状腺功能减退，共10例（编号从A1-10）,第2组患者的TSH在正常水平的上限，未检测到TSH的激增和FT4的降低，共5例（编号从B1-5）。第3组则为在整个随访期间TSH在正常范围，甲状腺机能正常的患者，共6例（编号从C1-6）。本研究显示：在服用舒尼替尼后，有47.6%（10/21例患者）的患者发生了甲状腺功能减退，如果包括第2组患者，则比例上升为71.4%（15/21例患者）。同时我们还观察到：有61.9%（13/21例患者）的患者出现了甲减的亚临床症状和（或）体征，主要表现为疲乏、嗜睡、记忆力减退、畏寒、厌食等。其中4例患者接受了L-甲状腺素钠（L-T4）治疗，3例患者上述症状大部分获得了改善。
　　本研究还显示：在大部分患者中，我们观察到了TSH的波动，主要表现为：在服药的第4周末，患者的TSH高于其正常水平，但休息2周后，TSH又恢复到正常。我们还观察到：在患者服药的第4周末，后一周期的TSH水平较前一周期有所升高。在部分患者中，TSH变化较为剧烈，可达正常水平的4-6倍。
　　同时，我们还检测了患者血清中FT4、FT3、TPOAb、TGAb、TG水平的变化，可以看出：患者的FT4处于正常范围之内(0.94-1.25ng/dl)，但部分患者的FT3低于正常水平的下限（1.79-2.45pg/ml）, 而TPOAb、TGAb、TG则变化不明显。
　　3 讨论
　　从本组病例我们观察到：舒尼替尼引起47.6%的患者发生了甲状腺功能减退，如果包括TSH上升到正常水平上限的患者，则该比例上升到71.4%。同时，有61.9%的患者出现了甲减的亚临床症状和（或）体征，未出现甲减的典型临床型表现。我们还观察到：在口服舒尼替尼期间及休息期间，TSH出现了上升及下降的波动；同时我们也发现：在口服舒尼替尼期间，后一周期的TSH水平较前一周期有所上升。Rini等[7]的文献报道显示，甲状腺功能减退常发生在第2周期后，大多数为I/II级，III/IV级少见，患者可表现出疲乏为主的亚临床表现，通过补充L-T4大部分症状可改善，这些都与我们在本组病例中观察到的相似。
　　关于舒尼替尼引起甲状腺功能减退的机理，目前有多种说法。Desai J等[8]的文献报道显示：这可能与舒尼替尼对甲状腺的直接损伤有关，但是尚未有试验室的数据或生物学上的变化支持该观点。而Deborah Mannavola等则通过对患者进行甲状腺摄碘131试验及彩色多普勒提出：这可能与甲状腺碘摄取障碍有关, 而与舒尼替尼对甲状腺细胞的直接毒性及引发甲状腺自生免疫性病变无关。
　　当患者停止口服舒尼替尼后，我们还观察到大部分患者的TSH在大概2月后恢复到正常水平，提示舒尼替尼引起甲状腺功能减退的时间比较短暂，这与Faivre S等观察到舒尼替尼引起毒副反应具有时间及剂量依赖性相关也比较相符[9-10]。
　　同时我们也发现：血清T3可降低，主要可能为本组患者患有严重肿瘤，伴发糖尿病及高血压等疾病慢性消耗引起。
　　通过本研究，我们希望了解：舒尼替尼引起甲状腺功能减退在年龄、性别、肿瘤类别、肿瘤分期中有无差异，但到随访结束，我们都未能发现明显的差异。
　　舒尼替尼在2006年1月被FDA批准用于治疗转移性肾细胞癌及格列卫治疗失败或不能耐受的GIST，其应用时间虽短，但在以后的抗肿瘤治疗中的应用会越来越广泛，这旧需要我们充分了解和掌握其毒副反应，制定合理的药物监护计划。从本研究我们了解到，在患者接受舒尼替尼治疗期间，我们应密切监测患者甲状腺功能状况：在口服疗程结束时常规进行甲状腺功能测试（TFT），如发现TSH水平降低，可予以观察、减量、停药或补充L-T4等处理。同时，如果发现患者出现疲乏、嗜睡、记忆力减退、畏寒、水肿等疑似甲状腺功能减退的症状和（或）体征时，应立即进行甲状腺功能测试，以便及时而正确处理相关不良反应，指导今后的临床应用。

　　
　　参考文献
　　[1]Reichardt P, Reichardt A, Pink D. Molecular Targeted Therapy of Gastrointestinal Stromal Tumors. Curr Cancer Drug Targets. 2011 May 23.
　　[2]Timofeev IV, Demidov LV, Petenko NN. [Use of sunitinib in metastatic renal cell carcinoma patients with poor prognosis]. Vopr Onkol. 2011;57(1):50-4.
　　[3]Ishikawa T, Kanda T, Kosugi S, Yajima K, Hatakeyama K. [Sunitinib as a Second-Line Therapy for Imatinib-Resistant Gastrointestinal Stromal Tumors.]. Gan To Kagaku Ryoho. 2011 Jun;38(6):916-921.
　　[4]Papaetis GS, Syrigos KN. Sunitinib: a multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor in the era of molecular cancer therapies. BioDrugs. 2009;23(6):377-89.
　　[5]Theou-Anton N, Faivre S, Dreyer C, Raymond E. Benefit-risk assessment of sunitinib in gastrointestinal stromal tumours and renal cancer. Drug Saf.2009;32(9):717-34.
　　[6]Socinski MA. Multitargeted receptor tyrosine kinase inhibition: An antiangiogenic strategy in non-small cell lung cancer. Cancer Treat Rev. 2011 Jun 3.
　　[7]Rini BI, Tamaskar I, Shaheen P, Salas R, Garcia J, Wood L, Reddy S, Dreicer R, Bukowski RM. Hypothyroidism in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst. 2007 Jan 3;99(1):81-3.
　　[8]Desai J, Yassa L, Marqusee E, George S, Frates MC, Chen MH, Morgan JA, Dychter SS, Larsen PR, Demetri GD, Alexander EK. Hypothyroidism after sunitinib treatment for patients with gastrointestinal stromal tumors. Ann Intern Med. 2006 Nov 7;145(9):660-4.
　　[9]Faivre S, Delbaldo C, Vera K, Robert C, Lozahic S, Lassau N, Bello C, Deprimo S, Brega N, Massimini G, Armand JP, Scigalla P, Raymond E. Safety, pharmacokinetic, and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol. 2006 Jan 1;24(1):25-35. Epub 2005 Nov 28.
　　[10] Grossmann M, Premaratne E, Desai J, Davis ID. Thyrotoxicosis during sunitinib treatment for renal cell carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Oct;69(4):669-72. Epub 2008 Apr 3.

转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-28074.htm