口腔致病菌唾液酸糖苷酶的毒力和发病机制
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摘 要：近年来的研究发现人类口腔细菌菌群失调的一个重要原因是机体正常免疫系统功能受损。牙周炎是一种牙周支撑组织炎症性疾病，并可以诱发多种系统性疾病，如心血管疾病、类风湿关节炎、阿尔茨海默症等。牙龈卟啉单胞菌是最重要的牙周炎致病菌，该菌的感染可以重塑原有正常口腔菌群，诱发全身性炎症反应，但其确切机制仍不清楚。唾液酸糖苷酶是一种免疫调节毒素，可以由多种微生物分泌，其主要机制是通过宿主Toll样受体结合以抑制其活化，阻断宿主免疫系统对病原体的识别和清除，现将牙龊卟啉单胞菌唾液酸糖苷酶研究进展进行综述。
关键词：菌群;唾液酸;唾液酸糖苷酶;牙龈卟啉单胞菌
人类微生物群是由大约100万亿个微生物细胞构成，在病原体与人体的相互作用中，存在于细菌表面的唾液酸具有重要功能[1]。唾液酸广泛存在于各种真核细胞和原核细胞细胞膜糖基末端，是由N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）衍生出的九碳糖酸。在宿主与病原体相互作用中发挥关键作用的酶是细菌的“唾液酸糖苷酶”，它包括唾液酸酶和唾液酸糖蛋白酶，这两种酶均可以从唾液糖蛋白中催化生成唾液酸。唾液糖蛋白酶在功能上与唾液酸酶相似，都可以水解唾液酸O-受体底物。目前在病毒、细菌、原生动物、真菌和后生动物中均发现存在唾液酸酶的活性，并且在白喉冠状杆菌、霍乱弧菌、肺炎链球菌和B群链球菌等多种病原微生物中，唾液酸酶被认为是重要致病因子之一，其主要功能帮助细菌定植并破坏正常组织。此外唾液酸糖苷酶是催化形成游离唾液酸的关键酶，唾液酸可以为某些菌的增殖提供发酵用碳水化合物[2]。
口腔菌群是人体重要的菌群之一，包括700种以上不同的细菌。牙周炎是由口腔中的某些致病菌引起的，影响大多数人的一种普通传染性疾病。目前已经发现口腔致病菌如福赛斯坦纳菌具有唾液酸酶活性，但另一种引起牙周炎的关键菌牙龈卟啉单胞菌仍不清楚，有待于进一步研究。
牙周炎是一种口腔慢性炎症疾病，最初在龈袋内引起感染，最终会导致牙齿脱落。引起牙周炎的两种主要病原体是牙龈卟啉单胞菌和福赛斯坦纳菌，两种菌均有唾液酸酶活性。在口腔中，上述两种细菌能水解唾液糖蛋白底物，产生唾液酸。其他致病菌，如口腔链球菌、间质链球菌，肺炎链球菌和轻型链球菌均可以利用唾液酸作为糖源促进自身生长。大量致病菌的增殖诱发牙周炎。由于口腔中富含唾液糖蛋白类物质，唾液酸酶活性在细菌的致病过程发挥着重要作用。
牙龈卟啉单胞菌在慢性牙周炎中较为常见，其主要依靠发酵氨基酸产生能量。研究证实牙龈卟啉单胞菌与某些系统性疾病如心血管疾病、早产和糖尿病等密切相关。牙龈卟啉单胞菌中存在与唾液酸酶代谢相关的3个基因。唾液酸酶、唾液糖蛋白酶等是牙龈卟啉单胞菌分解糖蛋白结合物进行糖酵解的关键酶，这些酶在唾液酸代谢中发挥作用，并发挥维持细菌某些毒力蛋白稳定的作用。因此我们推测唾液酸代谢是调控牙龈卟啉单胞菌致病和定植状态的关键，并且唾液酸酶和唾液酸糖蛋白酶之间的协同作用是牙龈卟啉单胞菌在牙周袋中定植所需要的。
大量研究已经证明，包括福赛斯坦纳菌和牙龈卟啉单胞菌在内的一系列口腔病原菌的致病力与其唾液酸代谢密切相关，但唾液酸酶和唾液糖蛋白酶的確切致病机制目前仍不清楚，其毒性调节仍有待研究。唾液酸酶是已知与细菌入侵相关的水解酶之一，细菌在侵入过程中可以分泌大量的唾液酸酶进行唾液酸代谢，该代谢与细菌自身增殖和致病力相关。细菌的唾液酸酶可以帮助细菌入侵并在宿主体内广泛传播，其代谢产物对宿主的免疫系统具有直接毒性。研究发现，牙龈卟啉单胞菌可以直接破坏宿主免疫功能，但其确切机制尚不清楚。但现已明确在牙周炎患者的牙周袋中性粒细胞稳态破坏。中性粒细胞是口腔中最重要的免疫细胞，能够进入牙周袋以维持牙周组织的健康。随着口腔中中性粒细胞稳态的破坏将会导致宿主防御功能失调，进而发生牙周炎。
综上所述，宿主牙龈粘膜表面与寄生微生物借助于细菌唾液酸酶及其靶点进行相互作用，这种机制同时存在于口腔和肠道菌群中。病原体改变口腔和肠道中菌群结构，打破粘膜唾液酸水平，进而减弱粘膜力并发各种感染。而通过恰当地使用针对特定菌株的特定抑制剂调节唾液酸酶的表达，可以实现改善菌群失调并预防感染的目的。
参考文献：
[1] Huang Y L， Chassard C， Hausmann M， et al. Sialic acid catabolism drives intestinal inflammation and microbial dysbiosis in mice[J]. Nat Commun，2015，6（1）：8141.
[2] Kammeijer G， Jansen B C， Kohler I， et al. Sialic acid linkage differentiation of glycopeptides using capillary electrophoresis - electrospray ionization - mass spectrometry[J]. Sci Rep，2017，7（1）：3733.
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