急性胃粘膜病变药物防治进展

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　　【中图分类号】R573【文献标识码】B【文章编号】1005-2720-(2010)04-0077-01急性胃粘膜病变(Acute Gastric Mucosal Lesion,AGML)是指胃粘膜糜烂或急性溃疡等胃粘膜浅表性损害为特征,并常常表现为胃粘膜出血性改变的一种综合征。与应激、药物及某些重症疾病等诸多因素有关。其发病机制尚未完全明了,与胃酸、胃粘膜屏障、胃粘膜血流及前列腺素等密切相关,晚近对氧自由基的研究较多,但是基本的发病机制仍是攻击因素与防御因素失衡。目前许多学者认为,AGML实际上是多器官功能衰竭(MOF)的一部分,主张防治应从全面进行,包括去除诱因,全身的营养支持治疗,减少胃酸和加强胃粘膜保护等措施。由于AGML最大的威胁是出血,因此控制出血是AGML治疗中的一个重要环节,如止血活血药物及缩血管药物应用等。但目前最根本的防治还是减少攻击因子(胃酸)和增强保护因素(胃粘膜屏障等)。下面仅就AGML药物防治方面的进展作一综述。
　　1抗酸剂
　　主要是氢氧化铝与氢氧化镁混合抗酸剂(My lanta11,每5ml含氢氧化铝和氢氧化镁各400mg)口服或通过胃管注入,需每小时监测胃液pH值,如pH>3.5,每次用30ml;如pH<3.5,则可增加用量至每次60ml,但每小时总量不得超过120ml,最好是能将胃液pH控制在7.0左右。Kingsley在给药方法上对分次给药与持续滴注进行了前瞻性研究,发现缓慢持续给药方法优于分次给药。由于在临床应用条件的限制,加上大量的氢氧化镁可引起腹泻,铝和镁又可致碱中毒及高镁铝血症等并发症,可能是临床上难以推广应用的原因。此外,也有应用碱性药物如碳酸氢钠,但过多的碱性药物可引起碱中毒,特别是对合并有肾功能不全慎用。
　　2H2受体阻滞剂
　　H2受体阻滞剂(H2Receptor Blockers,H2-RB)是对组织胺刺激胃壁细胞分泌盐酸的作用,在受体水平上具有特异性竞争抑制效应的一组药物。目前国内主要用于临床的西米替丁、雷尼替丁和法莫替丁。对于H2-RB防治AGML的疗效,各家报道不一,之所以由此差别,可能与用药方法和科研标准等不同有关。有人复习文献发现,每6小时静脉注射西米替丁300mg,胃液pH值呈现峰植和峪值。给药30分钟,胃内pH值即增到3.5以上,并可维持3～4小时,但到6小时,pH值又下降到2.0以下,且接近用药前水平。但如在第一次注射300mg后,继以每小时37.05～50mg速度维持,每日总量与分次用药相近,则胃内pH值可稳定在4.0以上。至于西米替丁防治AGML疗效,Peura通过前瞻性双盲对照研究,用药前后以内镜观察出血情况,发现西米替丁对减轻病变及预防出血有肯定效果。对于H2-RB治疗AGML出血哪种效果更好,研究证实法莫替丁有较好的止血效果,优于雷尼替丁(P<0.01)和西米替丁(P<0.01),此可能与法莫替丁抑酸作用较强有关。H2-RB副作用小,临床应用较为安全,但大剂量长期使用可能会出现白细胞下降、肝肾功能损害及分泌改变等副作用。
　　3胃酸泵抑制剂
　　奥美拉唑为第一个用于临床的质子泵抑制剂,在治疗胃酸相关性疾病方面已显示出良好的临床效果,抑酸作用比H2-RB强而持久且不受其它因素的影响,有报道证明具有明显升高胃粘膜血流(GMBF)和粘膜电位(PD)及粘膜pH作用。Baak等通过静脉用奥美拉唑治疗由静脉输注氨基酸引起的胃液pH值下降导致AGML,实验在10名健康志愿者中进行,静脉输注氨基酸3小时,测得胃内pH值为1.0,然后分别给于安慰剂,奥美拉唑40mg、80mg和2×40mg后测胃内pH值分别为1.10、4.90、4.65和5.45,均不能持续保持胃内pH>4.0,而需重复给药才能使pH>4.0。用洛赛克预防肝动脉化疗栓塞术后AGML发生,洛赛克20mg,每日2次口服与西米替丁(0.6～0.8g/d,口服)比较,口服洛赛克组引起恶心呕吐及腹痛等症状比西米替丁组明显轻,且无一例出现呕血,大便隐血阴性;而西米替丁组则有明显呕血和黑便,认为可能与洛赛克升高GMBF及强力抑酸有关。奥美拉唑副作用少,口服及静脉用均较方便,大剂量长久使用可引起肠道菌群失调或继发感染,也有报道可引起男性乳房发育剧烈头痛等,但临床较少见,为目前较安全有效的胃酸抑制剂。
　　4胃粘膜保护剂
　　4.1 硫酸铝(SF):为含有氢氧化铝的硫酸二糖酯,中和胃酸弱,在pH<3.5时结合与溃疡底部形成一层保护膜,提供一个抗酸、抗胃蛋白酶屏障,从而促进溃疡愈合,其尚具有抑制胃蛋白酶活性,结合胆盐,刺激前列腺素E2(PGE2)分泌,促进碳酸氢盐和粘液的分泌,增加胃上皮的细胞保护作用。Tarnawski观察了SF对人类胃粘膜的保护作用,健康志愿口服SF后可减轻40%酒精对胃粘膜的损害,效果优于西米替丁。SF口服方便,副作用少且价格低廉,无需监测胃液pH值,主要副作用是便秘、恶心及金属味等,且有部分可吸收。
　　4.2 胶体盐铋盐(CBS,De-Nol):因其具有抗幽门螺杆菌(HP)作用而在消化性溃疡(PU)治疗中日益受重视。此外,还具有与溃疡部位氨基酸残基络合形成氧化铋胶体薄膜保护溃疡面,结合胃蛋白酶使之失活,促进粘液分泌,刺激PGE2的合成及细胞保护作用。观察CBS对阿司匹林损伤胃粘膜的保护作用,10例患者每日口服阿司匹林6克,连续4天后,7例患者出现上腹不适症状,4例患者大便潜血阳性,胃镜检查和胃粘膜活检病理切片均显示有明显炎症和程度不等的出血或糜烂,胃窦粘膜PGE2含量由服药前的261.70±84.59pg/mg下降到174.60±70.54pg/mg湿组织;另外10例患者同时每日口服CBS480mg和阿司匹林6g,4天后只有2例患者有上腹不适症状,大便潜血实验均阴性,胃镜检查和胃粘膜活检病理切片只有轻度炎症表现,均未见出血或糜烂灶,服药前后胃窦粘膜PGE2含量分别为246.41±72.77pg/mg和279.66±78.06pg/mg湿组织。结果表明,CBS具有保护胃粘膜免于阿司匹林损伤作用,其机制可能与CBS促使胃粘膜合成PGE2增多有关。另有研究认为HP感染可能加剧非甾体消炎药(NSAIDs)诱发的胃肠损害,根除HP可降低NSAIDs的胃肠毒性。CBS可引起舌苔黑染和黑便,直观上易与AGML出血黑便混淆,不利于临床观察。且长期大量服用铋剂也可造成铋中毒,故主张该类药物的每次疗程不宜超过6～8周。
　　4.3 前列腺(prostaglandings.PGs):近20年来,许多研究证明PGs具有维持胃粘液和碳酸氢盐的分泌、增加粘膜血流和抑制胃酸分泌作用。有研究表明,提供人体口服不能影响基础和最大刺激胃酸和胃蛋白酶分泌量(100μg)的纳洛前列醇nocloprost,能明显降低由阿斯匹林引起的胃微量出血和胃粘膜损害。用PGE2类似物米索前列醇对正常志愿者进行研究,当使用抗分泌量时(200μg,每日4次),对不同NSAIDs引起的胃十二指肠粘膜损伤有高效的保护作用,而使用较低剂量时对胃也有保护作用。现有较多的PGE2的衍生物,在欧美主要用于临床的米索前列醇,其主要副作用是腹痛和腹泻,也可引起子宫收缩导致出血和流产。因此,在美国米索前列醇只被用于预防NSAIDs引起的胃损害,禁用于妊娠期的PU患者。
　　5其它
　　当组织缺血时,ATP贮存耗尽,钙离子进入细跑内,激活蛋白分解酶,使次黄嘌呤聚集,当组织重新血流灌注时,次黄嘌呤转化为黄嘌呤,同时也将电子传给氧分子,生成超阴离子,进一步代谢产生大量氧自由基,从而造成胃粘膜损害。别嘌呤醇作为一种黄嘌呤氧化酶抑制剂可以阻止有害有理基的形成,可能有利于减轻和预防胃黏膜的损害。替普瑞酮为一种新型胃黏膜保护剂,是树汁中的萜类物质,能促进胃黏膜及胃黏液层中主要的黏膜修复因子,即高分子糖蛋白的合成,提高黏液中的磷脂质浓度及提高黏膜的防御能力。动物实验表明,替普瑞酮能改善应激状态下胃黏膜的血流量,且明显减轻NSAID s诱导的胃黏膜损害.生长抑素可降低AGML的发生,机制可能是减少胃酸分泌,以及保证肠系膜的灌注,促使胃黏膜的完整,并可抑制胃酶和胃泌素的分泌及降低内脏血流.此外钙通道阻滞剂(CCB)、胰高血糖素和表皮生长因子(EGF)等也被认为可能有防治AGML作用。
　　
　　作者单位:136001吉林省四平市中心医院二院

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