氟喹诺酮类药物在结核病治疗中的研究
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摘要：氟喹诺酮类药物是临床治疗中常用的抗生素种类，其抗菌谱较广，且具有较强的杀菌效果。近年来，有许多国内研究发现氟喹诺酮类药物对于肺结核杆菌的灭菌效果较好，因此，该药物越来越广泛地应用于肺结核的临床治疗，取得了较好效果的同时也存在着一定的不合理用药情况，影响治疗效果和患者身体健康。本文就近几年来我国对于氟喹诺酮类药物治疗结核病的相关研究进展进行综述，主要包括氟喹诺酮类药物治疗初治结核病、复治结核病和耐多药结核病的应用效果以及不同种类氟喹诺酮类药物对结核病的疗效，为结核病的治疗提供一定的参考和依据。
关键词：氟喹诺酮类药物;结核病;初治结核病;复治结核病;耐多药结核病
中图分类号：R978.1;R521 文獻标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.07.020
文章编号：1006-1959（2019）07-0064-03
Abstract：Fluoroquinolone is a commonly used antibiotic type in clinical treatment， and has a broad antibacterial spectrum and a strong bactericidal effect. In recent years， many domestic studies have found that fluoroquinolones have better sterilization effect on tuberculosis bacilli. Therefore， the drug is more and more widely used in the clinical treatment of tuberculosis， and it has achieved good results. Unreasonable medication， affecting the treatment effect and the health of the patient. This article reviews recent research progress in the treatment of tuberculosis with fluoroquinolones in China， including the application of fluoroquinolone in the treatment of newly diagnosed tuberculosis， retreatment of tuberculosis and multidrug-resistant tuberculosis， and the different types of fluoroquinolones for tuberculosis. The efficacy of the treatment provides a certain reference and basis for the treatment of tuberculosis.
Key words：Fluoroquinolone;Tuberculosis;Newly diagnosed tuberculosis;Retreatment of tuberculosis;Multidrug-resistant tuberculosis
结核病（tuberculosis）是一种慢性的具有传染性的疾病，其主要致病菌是结核杆菌，可侵入各个脏器，以肺部结核病最为常见。有流行病学相关研究发现[1]，近年来我国结核病的发病率呈逐渐增高趋势，严重威胁着人们的身体健康，寻找科学有效的治疗方式，提高疾病治愈率已经成为医务人员关注和研究的重点问题之一[2]。临床治疗结核病主要是药物治疗和手术治疗，其中以药物治疗最为常用，主要通过给予抗结核药杀灭患者体内结核菌株，从而改善和治愈疾病。氟喹诺酮类抗生素是治疗结核病的二线药物，其种类较多，且不同种类的氟喹诺酮类药物的抗菌谱、抗菌效果等均有一定差异[3]。因此，合理选择氟喹诺酮类药物对于提高结核病治疗效果的意义重大，科学合理的用药方案可促进病情的改善。本文就近几年来我国对于氟喹诺酮类药物治疗结核病的相关研究进展进行综述。
1氟喹诺酮类药物的发展与药物作用机制
氟喹诺酮类药物在1962问世，经过数十年的发展，得到了不断的更新和改进，形成了第二代、第三代、第四代氟喹诺酮类药物，其细胞穿透力、脂溶性、杀菌效果、杀菌谱等功能均得到了提升[4]。目前常用的氟喹诺酮类药物是第三代和第四代氟喹诺酮类抗生素，第三代有左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等，相对比第二代氟喹诺酮类药物具有更强的杀菌能力和细胞穿透力，且抗菌谱增加。第四代主要有加替沙星、莫西沙星等，其抗菌谱相比第三代药物更多更广，且抗菌效果也大大增强。
氟喹诺酮类药物进入人体后可作用于结核杆菌的DNA旋转酶，介入DNA链中，促进DNA解旋，阻断菌株DNA的复制和转录，从而达到杀菌作用。此外该类药物还可进入巨噬细胞，与其他化疗药物的药效互相协同，提升抗结核效果。经多项研究证实[5]，此类药物具有较好的抗结核活性，对于肺结核杆菌的杀灭效果较强。氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星等第三代氟喹诺酮是WHO推荐的治疗结核病的二线药物。但近年来研究发现这几种药物对于抗结核的效果较差，其生物活性相对不足，因此目前临床更常使用左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星进行治疗，对于耐多药性结核病也可取得较好的疗效[6]。加替沙星可对患者的血糖产生影响，引发血糖代谢异常甚至严重糖尿病，因此使用率较低;而莫西沙星对于结核病的抗菌作用强大，可促进病情改善，缩短治疗时间，且比加替沙星更为安全，但此药物的价格较为昂贵，给患者带来较大经济负担，因此临床使用左氧氟沙星进行治疗的情况较多[7]。 2氟喹诺酮类药物治疗初治结核病
初治结核病是指患者初次发病，未曾进行任何抗结核治疗，其治疗效果对于疫情控制具有重要影响，提高初治结核的治愈率、降低传染性是控制结核病蔓延的有效措施。因此，合理选择初治结核病患者的治疗方案极其重要，如何缩短化疗时间，提升痰培养转阴率，进一步缩短疗程一直是国内外学者们密切关注的一个问题。目前对于初治结核病的标准方案主要由利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四种药物组成，具有经济适用、疗效较好的优势。
有研究表明[8]，将氟喹诺酮类药物加入抗结核治疗的化疗方案中，代替部分一线药物可有效提升结核病的转阴率和治疗有效率。白英姝[9]使用氟喹诺酮类药物联合一线药物对结核病进行治疗，结果显示治疗组患者的治疗有效率为97.90%，高于对照组的72.30%;治疗组痰转阴率为95.70%，高于对照组的48.90%，其研究结论表示氟喹诺酮类药物联合抗结核药进行治疗的效果较好，不良反应少。而在杜鹃等[10]研究中则认为应用含氟喹诺酮类药物的化疗方案与标准化疗方案疗效差异较小，该研究对两组患者进行2个月的随访，结果显示应用氟喹诺酮类药物的患者与标准组患者的痰培养转阴率差异并不明显（P>0.05），但氟喹诺酮组患者不良反应发生率（5.45%）相对低于标准组（18.52%），由此得出结论，含氟喹诺酮类药物的化疗方案治疗结核病的副作用相对较低。
氟喹诺酮类药物作为抗结核二线药物，主要用于对复治结核病和耐多药结核病（Multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB）患者进行治疗，目前对于氟喹诺酮类药物治疗初治结核病的具体疗效仍然存在一定争议，缺乏大样本临床研究，其治疗安全性和有效性仍有待进一步考察，应尽量减少使用此类药物治疗初治结核病，但若患者对于标准化疗方案难以耐受，则可酌情使用氟喹诺酮类药物进行替换，以减轻患者的痛苦，提高患者治疗的依从性。
3氟喹诺酮类药物治疗复治结核病、MDR-TB
复治结核病是指二次复发或初治无效的结核病，患者病情更为复杂，且更容易形成MDR-TB，相比初治结核病的治疗难度更高。MDR-TB的发生与基因突变、药物不合理联用、用药不规律等因素密切相关。近年来，MDR-TB的患者逐渐增多，常规一线治疗药物对于疾病的疗效有所降低，且常规化疗方案的副作用较大，患者可产生严重不适感，部分患者对于副作用不耐受或不接受，导致治疗依从性较低，进一步增加了MDR-TB的出现。有资料显示[11]，MDR-TB的患者约占结核患者总数的8%～10%。
王海燕[12]在临床研究中分别采用2种氟喹诺酮类药物对MDR-TB进行治疗，结果显示两组患者均取得了较好的治疗效果，治疗有效率均达到了76%以上，且病灶吸收率较好（>78%），两组患者的不良反应发生率无显著差异，且均经过对症治疗后得到缓解，顺利完成化疗治疗。氟喹诺酮类药物是治疗MDR-TB的主要药物之一，是用药方案的重要组成部分，在该疾病二线药物中占据着核心位置。2016年，WHO推荐使用莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星治疗MDR-TB，而我国防痨协会也早在2015年便将这3种药物作为治疗MDR-TB的核心药物，可见其应用效果得到广泛认可。
4不同类型的氟喹诺酮类药物治疗MDR-TB
氟喹诺酮类药物可有效杀灭结核杆菌，对于支原体和衣原体等微生物的拮抗作用也较强，但不同类型氟喹诺酮类药物的选择仍具有一定争议，各类型药物的临床安全性和有效性缺乏明确定论。熊先明等[13]在临床研究中采用左氧氟沙星、莫西沙星联合常规化疗方案对MDR-TB患者进行治疗，结果显示加用莫西沙星治疗的观察组患者空洞闭合率（85.71%）、治愈率（88.57%）、病灶吸收率（82.86%）以及随访1年后的痰菌转阴率（71.43%）均相对高于采用左氧氟沙星治疗的患者，差异有统计学意义（P<0.05），两组患者的不良反应发生情况差异无统计学意义。谭姣章[14]研究中发现莫西沙星治疗MDR-TB的疗效优于左氧氟沙星，且安全性相对较高，不良反应发生率少，与熊先明等[13]研究结果存在差异。
左氧氟沙星的主要作用机制是与旋转酶亚基相结合，诱导DNA链的解离和松弛，从而抑制结核杆菌的复制和增殖，药物与旋转酶结合处有较大几率引发基因突变，因此易产生耐药菌，导致治疗效果不理想。而莫西沙星则是通过抑制拓扑异构酶、促旋酶的活性，从而阻断DNA的复制，抑制细菌增殖，其抗菌活性高，可与一线抗结核药物形成协同作用，且发生基因突变的几率相对较低，耐药率较低，因此更适合应用于MDR-TB的治疗[15]。
5氟喹诺酮类药物的耐药性
耐药性是导致结核病治疗难度高的主要原因，因此，临床治疗时应尽可能地选取抗结核敏感性较高的药物。近年来，对于抗生素的过度使用导致耐药性病菌的出现率越来越高。氟喹诺酮类药物作为治疗结核病的主要药物之一，随着其用量和应用范围的增加，其耐药性也呈逐渐增高的趋势，极其不利于病情的治疗和药效的发挥[16]。
氟喹诺酮类药物不会与其他药物产生耐药性，但同类型药物之间的耐药性存在差异，且不同药物之间存在交叉耐药性，在进行临床治疗时应依据药品耐药性进行合理选择。如部分患者对氧氟沙星具有较高耐药性，而对莫西沙星具有较高敏感性，可选用莫西沙星进行治疗，若患者对于第四代氟喹諾酮具有较高敏感性，对第三代氟喹诺酮敏感性较低则选用四代药物治疗。
崔振玲等[17]对左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星这三种较为常用的氟喹诺酮类药物的耐药性进行研究，结果显示左氧氟沙星和莫西沙星之间、氧氟沙星和莫西沙星之间存在正向交叉耐药，但交叉耐药率均较低，分别为8.1%和7.0%，因此对于氧氟沙星和左氧氟沙星耐药的患者可选用莫西沙星进行治疗。而左氧氟沙星与氧氟沙星之间具有较高的交叉耐药性（86.0%），说明使用左氧氟沙星治疗的效果较差时使用氧氟沙星的效果同样较差。因此需注意合理选择药物类型，正确使用抗生素，若患者对氟喹诺酮类药物均具有较高耐药性则可考虑联合其他类型抗生素进行治疗。洪茵等[18]在临床研究中采用阿米卡星联合氟喹诺酮类药物治疗MDR-TB患者，结果显示联合用药的治疗组患者24个月内的痰转阴率（88.2%）、病灶吸收率（90.2%）均高于对照组（P<0.05），且患者的不良反应发生率无明显增加，说明阿米卡星具有较强的耐药酶性，且具有较好的杀菌效果，将其与氟喹诺酮类药物联合使用可增强杀菌效果，同时减少耐药菌的产生。该结核病菌株对氟喹诺酮类药物出现耐药性主要与基因突变有关，且大部分发生于gyrA基因和gyrB基因，其中又以gyrA的基因突变引起的耐药性最为常见[19，20]。在gyrA基因中，密码子94、91、90是最常出现基因突变的位点，不同位点的基因突变对不同类型的氟喹诺酮类药物的MIC值各不相同，因此，通过观察基因位点的突变，可有效预测菌株对于药物的耐药性，从而对药物进行选择。 6总结
氟喹诺酮类药物治疗结核病的疗效确切，其杀菌作用较强，对于耐多药性结核病也可取得良好效果，在患者对一线治疗方案耐受程度较低或不能接受时，可使用氟喹诺酮类药物替代，但需要注意药物的耐药性以及药物之间的交叉耐药性，以确保治疗效果。此外，此类药物对于初治结核病的疗效及其安全性目前仍缺乏有力依据，应尽量避免使用。总而言之，应合理选择氟喹诺酮类药物对结核病患者进行治疗，并需要进一步推进此类药物疗效和安全性的相关研究，为临床治疗提供更为有力的参考依据。
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收稿日期：2019-2-20;修回日期：2019-3-1
编辑/杜帆
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