靶向药物赫赛汀治疗转移性乳腺癌的研究

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　　摘要：乳腺癌为女性常见恶性肿瘤之一，为女性常见癌症第2大死因。乳腺虽不属于人体不可或缺的器官，且原位癌也不致命，随着病情进展速度逐渐加快，癌细胞后期发展至脱落会转移，侵犯至患者心、脑等重要脏器器官，危害患者生命健康。现阶段对乳腺癌相关治疗措施包括手术、放疗、化疗及内分泌治疗等。赫赛汀以癌细胞作为靶点，能进一步抑制转移性乳腺癌发展，本文就近年来所报道的文献结合我院实际开展情况进行以下总结，为后续临床工作者提供理论参考。
　　关键词：转移性乳腺癌;赫赛汀;靶向药物
　　中图分类号：R737.9                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.015
　　文章编号：1006-1959（2019）09-0045-03
　　Abstract： Breast cancer is one of the common malignant tumors in women， and it is the second leading cause of cancer in women. Although the breast is not an indispensable organ of the human body， and the cancer in situ is not fatal， as the disease progresses， the speed of the cancer gradually increases， and the cancer cells will metastasize and metastasize to metastasize， invading the vital organs of the heart and brain of the patient， and harming the patient. Life is healthy. Current treatments for breast cancer include surgery， radiotherapy， chemotherapy and endocrine therapy. Herceptin can further inhibit the development of metastatic breast cancer by using cancer cells as a target. This paper summarizes the literature reported in recent years and combines the actual development of our hospital to provide a theoretical reference for follow-up clinicians.
　　Key words：Metastatic breast cancer;Herceptin;Targeted drugs
　　乳腺癌（breast cancer）患者中有20%～30%患者以人类表皮生长因子受体2（HER2）基因扩增为表现，部分患者甚至存在编码蛋白过度表现现象，提示乳腺癌因浸润性较强，患者治疗、预后效果不佳[1]。随着近些年来我国医疗技术不断发展，赫赛汀等药物逐渐应用于癌症等疾病治疗中，赫赛汀作为原癌基因HER2单克隆抗体，能有效判断乳腺癌患者预后状况，上述抗体应用于转移性乳腺癌患者中起着积极作用，并且临床相关治疗措施干预中，效果显著，能延长转移性乳腺癌患者生存时间[2]。后续研究中表示，将赫赛汀辅助应用于化疗中，疗效佳，可有效控制疾病后续发展。赫赛汀联合紫杉醇，每3周服用1次的用药方式获得国际医学界公认，是用于治疗转移性乳腺癌患者一线有效方案[3，4]。本文就对赫赛汀药物应用与转移性乳腺癌患者效果进行以下综述，现报道如下。
　　1 HER2及其检测
　　HER2结构与表皮生长因子受体（EGFR）具有高度同源性，为EGFR中家族成员中第2号，分子量编码为1个的185KD的跨膜糖蛋白受体，定位于染色体17q21上，编码蛋白质又称之为HER2，内部具有络氨酸激酶活性，并参与至细胞生长调控、增殖及分化，作为现阶段肿瘤表达标志物之一。HER细胞表面是以单体形式存在，并与人体里配体相结合，后续形成二聚体，因二聚体稳定性、活性相应突出[5]。HER2为HER家族中易形成二聚体单体，在系列反应过程中，形成异源二聚体、同源二聚體两种类型，上述两种聚二体因信息传输能力上相对应较强，作为整体信息传输主导载体，因此处于相对中心位置。在不同人体组织表达过程中，HER2所产生及表达水平会出现一定差异性，多数情况下为基因扩增引起。与非雌性激素一致，对细胞生长会产生依赖关系，对抗雌性激素药物，如他莫昔芬，敏感性会相应降低[6-8]。
　　临床常用检测方法主要分为两种：细胞膜上HER2表达水平检测及细胞基因拷贝数量检测。不同检查方式确定HER2不同的状态，在IHV和FISH上述两种检测方面同样存在差异性。对国内外检测水平总体评估，现阶段尚无能准确、可靠反应细胞基因拷贝数量的检验技术，特别是对HER2状态进行确定，需临床结合实际情况进行选择。有研究将这两种检测方式用于HER2检测，检测率均达到80%以上，上述结果证实两种方式应用过程中存在一致性、有效性[9，10]，且随着HER2水平表达情况不断升高而增高。因此，为保证不同检查方式中之间良好一致性，考虑指标过程中，会将检测有效性作为首要重要指标。而从检测过程中有效性、一致性两方面着手，临床实际应用过程中往往存在较多问题。免疫组织化学（IHC）检测是目前应用最为广泛的方法，是指将带有显色剂标志特异性抗体在组织细胞原位通过抗原抗体反应和组织化学呈色反应，对抗原进行定位、定性、定量测定技术，往往将免疫反应特异性、组织化学可见性巧妙结合，利用显微镜、放大镜放大作用观察各种抗原物质。与FISH比较，FISH因重复性效果突出，因此，ISH结果难以确定时，可通过FISH作为辅助性检测方式和手段。实际开展应用过程中，FISH使用期间能克服ISH存在不足，如定量评分系统等，因此，将上述两种检查方式相结合能提高检测准确性，医学研究者同样可依据患者实际状况合理选择检测方式。 　　2赫赛汀剂量选择和安全性
　　2005年赫赛汀被作为HER2阳性乳腺癌患者的标准药物，起作用与年龄之间无关。其应用过程中，总体安全性良好，不良反应较多，常见为心脏毒性。NCCN指南中提出，对年龄偏大且合并心脏疾病乳腺癌患者，应慎重考虑应用赫赛汀[11]。上述结论是源于临床多种大型试验结果，但实际上试验中将老年患者排除入组标准，主要是由于老年乳腺癌患者药物应用期间出现心脏毒性事件较多[12]。因此，赫赛汀实际应用过程中，对剂量选择尤为重要，通过有效预防措施干预达到降低心脏毒性事件发生的目的。有研究应用赫赛汀辅助治疗乳腺癌患者进行研究得出，其中约31.4%患者因心脏毒性未完成后续治疗，非心脏毒性人数为7%，患者拒绝和经济原因占26%，病情进展仅为6%[13]。结果证实，引起患者终止试验主要因素为药物毒性反应。因此，临床推荐用量为4 mg/kg静脉注射，1.5 h以内完成，后改为2 mg/kg静脉注射，治疗频率为1周1次。上述剂量作为试验开展过程中常规应用剂量，被临床多数试验证实具有良好耐受性。另有研究表明[14]，给予患者每3周1次8 mg/kg赫赛汀静脉注射，之后改为6 mg/kg，后每3周进行1次药物注射，并与紫杉醇等药物联合应用，对药物整体耐药性良好。通过每3周1次用药，用药方便、快捷，作为一类辅助化疗措施，现阶段仅在试验阶段，实际用药干预需慎重选择。
　　3赫赛汀联合化疗治疗转移性乳腺癌
　　3.1赫赛汀联合蒽环类药物  20世纪80年代，蒽环类药物被临床应用于乳腺癌术后辅助化疗治疗中具有显著的疗效，随着近些年来新型药物不断涌现、多种治疗模式并存循证医学时代，对药物各类疗效、副反应应重新进行审视，仍然可发现，蒽环类药物在乳腺癌术后化疗中占据着重要地位，新辅助化疗、晚期转移性乳腺癌患者治疗中同样占据着重要地位。蒽环类药物被临床广泛应用于各类恶性肿瘤化学治疗药物，其中乳腺癌治疗中单药有效率可达到38%～50%，并在乳腺癌患者综合治疗中占据着重要地位，为乳腺癌在内多种恶性肿瘤全身化疗主要支柱。因此，蒽环类药物作为HER2阴性早期乳腺癌患者辅助干预中常用治疗方案之一，序贯曲妥珠单抗治疗能大大改善HER2阳性乳腺癌患者预后。近些年来，蒽环类药物逐渐被应用于乳腺癌等相关疾病治疗中，常见为多柔比星、表柔比星、阿柔比星等。蒽环类药物为一类抗肿瘤抗生素，通过微生物产生抗肿瘤活性化学物质，优势为抗癌谱广、临床疗效高，为现阶段乳腺癌术后常用药物。吡柔比星通过主动转运机制进入细胞内，与细胞核相结合，阻止mRNA合成，抑制DNA复制，阻止肿瘤细胞分裂、增殖，对DNA后期合成肿瘤细胞敏感性较高[15]。与赫赛汀联合应用，能进一步提高药物应用效果，同时在治疗过程中能提高药物持续时间。赫赛汀联合蒽环类药物期间会造成一定心脏毒性，因此，临床从安全角度上不建议将上述两种药物联合应用[16]。
　　3.2赫赛汀联合紫杉醇  现阶段临床治疗转移性乳腺癌患者中，赫赛汀联合紫杉醇治疗措施临床认可度高，医学研究证实[17]，上述治疗方案应用于转移性乳腺癌效果显著，患者耐受性良好，临床治疗有效率为30%～40%。部分报道研究提示上述治疗有效率高达60%。临床治疗有效率差异比较受到如用药剂量、患者输液时间等多种因素影响。研究表明[18]，若患者1周内维持高质量紫杉醇治疗，患者治疗有效率高达78%，对部分存在血液系统毒性患者治疗干预中需予以干细胞支持。为达到上述效果，治疗过程中需减少药物所使用剂量，现阶段尚无研究证实。赫赛汀作用于受体信号传导通路，紫杉醇作用于HER2过度表达乳腺癌的生物学靶向治疗，因此，有针对HER2受体的高纯度重组DNA衍生人源化单克隆抗体。国外许多报道提示，单用赫赛汀治疗HER2过度表达转移性乳腺癌有较好效果，将紫杉醇联合应用作用效果优于单用赫赛汀，赫赛汀作用于受体信号传导通路，紫杉醇作用于微管系统。研究显示导致HER2受体下调节抑制其磷酸化治疗能增加对紫杉醇敏感性。另一方面指出，暴露于紫杉醇的乳腺癌细胞能产生HER2受体功能性上调节，促使肿瘤对赫赛汀抗增殖作用更为敏感。除此之外，赫赛汀联合多西紫杉醇使用，两者直接协同作用强，实际应用干预中，病情控制程度明显，一项调查结果提示，欧美国家将多西紫杉醇联合赫赛汀，特点为广泛性、疗效显著升高，治疗有效率高[19]。但治疗期间仍然会存在明显血液系统毒性，因此用药联合干细胞支持，期间需不断减少用药剂量，但现阶段尚未进一步开展。
　　3.3赫赛汀联合長春瑞滨  长春瑞滨作为长春花碱类第3代衍生物，因与微管蛋白之间具有高亲和力，故可阻止微管蛋白聚合物形成，降低微管解聚，进一步使细胞分裂终止于有丝分裂中期，且起到阻滞肿瘤细胞复制、增殖作用。相关研究表明[20]，单药治疗晚期乳腺癌相关研究中，长春瑞滨作为治疗疗效偏高药物之一，临床既往治疗为17%～36%，未治疗有效率为40%～44%。赫赛汀与长春瑞滨联合应用，具有一定协同作用，且研究显示上述两种药物联合应用具有一定疗效。有研究显示，两种药物联合应用时临床治疗有效率高达84%，且上述治疗耐受性良好，临床疗效较好，不良反应偏少，主要不良反应为骨髓抑制、消化道反应及肝脏损害，其中常见不良反应为骨髓抑制、白细胞减少及血小板减少为主，对血红蛋白影响程度稍微较小。往往化疗结束后常规予以粒细胞集落刺激因子，因此，患者未出现因粒细胞减少导致死亡事件发生。另一个显著不良反应为胃肠道反应及肝功能损害，表现为恶心、呕吐、食欲降低，但Ⅲ～Ⅳ度发生率较低，可能与联合应用胃黏膜保护药、止吐药及保肝药有关。因此，联合化疗方案实行干预过程中，如何有效降低化疗药物不良反应值得深入进一步研究。
　　4总结
　　HER2在乳腺癌患者中呈正相关，一旦表达阳性则反映乳腺癌具有更强浸润性。对临床适合使用赫赛汀治疗转移性乳腺癌患者来说，无论是应用单药治疗，协同用药治疗方式，均在临床医学研究中取得一定成果和证实。随着现代医疗技术不断发展与推进，上述治疗措施干预过程中，将有更有价值的临床研究为患者的治疗提供参考依据。 　　参考文献：
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　　收稿日期：2018-12-26;修回日期：2019-1-24
　　编辑/宋伟
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