小细胞肺癌靶向药物治疗进展

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　　【摘要】 小细胞肺癌（SCLC）是一种肺神经内分泌肿瘤，占肺癌总数的15%～20%，其特点是恶性程度高，容易出现转移，大多数病例确诊时已为晚期，预后差，化疗、放疗是其主要的治疗方法，而且处以平台期。早期的治疗反应比较好，之后会出现耐药导致病情进展，再次治疗效果差，所以需要新的有效的治疗方法。随着非小细胞肺癌靶向药物治疗的兴起，也相继研发出一些针对小细胞肺癌的靶向药物，如基因遗传、血管生成、凋亡通路等抑制剂。本文主要对小细胞肺癌靶向药物治疗进展作一综述。
　　 【关键词】 小细胞肺癌; 靶向药物; 治疗策略; 恶性肿瘤
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.12.088 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2019）12-0-03
　　 Advances in Targeted Drug Therapy for Small Cell Lung Cancer/ZHOU Yi.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（12）：-188
　　 【Abstract】 Small cell lung cancer（SCLC） is a kind of lung neuroendocrine tumor，about 15% to 20% of the total lung cancer，its characteristics are high degree of malignancy，easy to metastasis，most cases have been diagnosed as late，poor prognosis，chemotherapy，radiotherapy is the main treatment method，but also in the platform period.The early treatment response is relatively good，and then drug resistance will lead to the progression of the disease，and the treatment effect will be poor again，so new and effective treatment is needed.With the rise of targeted drug therapy for non-small cell lung cancer，some targeted drugs have been developed for small cell lung cancer，such as inhibitors of genetic inheritance，angiogenesis and apoptosis pathways.This article reviews the progress of targeted drug therapy for small cell lung cancer.
　　 【Key words】 Small cell lung cancer; Targeted drugs; Treatment strategy; Malignant tumor
　　 First-author’s address：The Seventh Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Wuzhou Workers’ Hospital，Wuzhou 543001，China
　　 肺癌在各種恶性肿瘤的发病率和死亡率中均居首位，小细胞肺癌在肺癌中所占比例不大，但其恶性度极高，生长迅速，容易出现复发和转移。通常诱发的原因有吸烟、环境污染、遗传等[1]，一般难以早期发现，能手术治疗的比较少，主要治疗手段是传统的化疗、放疗，近年来也有应用靶向药物治疗小细胞肺癌的临床研究。本文对小细胞肺癌靶向药物治疗进展综述如下。
　　1 抗体-药物偶联物
　　 抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）可以特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，并靶向杀死肿瘤细胞，其中主要是通过本身携带的高效小分子细胞毒药物[2]。运用这样的组合形式，可以解决单克隆抗体单独使用所产生的部分限制，同时还可以减少细胞毒性药物对正常细胞的毒性。实际上，多个研究结果表明，ADC化合物输送效应分子到目标细胞的比例远小于1%，乐观估计也只有1.5%。很多人对这个数字比较失望，即使如此，该药的靶向性仍然远远高于传统的系统给药模式，不良反应发生率也明显低于传统药物，临床已经证明，目前的ADC药物已经为患者带来很好的疗效，那么新一代ADC药物将可能更好，基因泰克和辉瑞等公司已经出台了相关研究计划，试验结果振奋人心，由此可以看出抗体-药物-偶联物对治疗小细胞肺癌很有前景[3]。
　　1.1 Roval-T
　　 Rova-T（抗体-药物共轭体），其中的抗体部分可识别肿瘤细胞，同时将细胞毒性药物传送到肿瘤内部，进而定向杀伤肿瘤细胞。初期的研究结论为Rova-T对治疗小细胞肺癌的效果很好[4]。有研究显示，74例复发SCLC患者中，在可评估疗效的61例患者中有25%的患者获得完全缓解（CR）或者部分缓解（PR），72%的患者至少达到稳定（SD）[5]。Rova-T对小细胞肺癌患者有明显的疗效，Rova-T在未来很有可能是治疗小细胞肺癌患者的新的选择。
　　1.2 Sacituzumab Govitecan
　　 Sacituzumab govitecan（IMMU-132）是人源化的抗Trop-2单克隆抗体（hRS7）与伊立替康活性代谢产物SN-38的抗体药物偶联物。TROP-2是一种糖蛋白，在各种各样肿瘤细胞表面的过度表达，包括卵巢癌、肺癌等[6]。SN-38是伊立替康的活性代谢产物，由于毒性高、溶解度低等原因，所以SN-38不可以立刻应用于患者。运用肿瘤细胞表面的TROP-2的表达识别肿瘤细胞，同时将细胞毒性药物传送到肿瘤内部，进而定向的杀灭肿瘤细胞[7]。有研究显示，53例患者中，肿瘤缩小的患者有61%，中位无进展生存期（mPFS）3.8个月，mOS7.0个月[7];应用IMMU-132治疗的患者有一线的含铂方案治疗失败的患者、二线的拓扑替康治疗失败的转移性小细胞肺癌。 　　1.3 Promiximab-duocarmvcin
　　 promiximab是一种新的抗CD56抗体，有很好的亲和力、内在化、特异性等特征，应用二硫键可以使promiximab与有效的DNA烷化剂duocarmvcin共轭。CD56是一种在小细胞肺癌上高表达的细胞表面标记物，是有希望治疗这一恶性肿瘤的治疗靶点[8]。有研究表明，promiximab-duocarmycin在小细胞肺癌异种移植模型中有非常好的效果，可作为治疗小细胞肺癌的一种新的靶向治疗方式[9]。
　　2 PARP抑制剂
　　 DNA损伤应答途中起到关键作用的酶为PARP，PARP可以捕捉到DNA的PARP1，阻挡多聚ADP核糖链、PARP1从DNA释放，从而影响DNA修复。PARP 1和PARP 2的有效抑制剂为veliparib[10]。有研究表明，veliparib联合EP方案治疗小细胞肺癌有较好的疗效，128例ED-SCLC患者，EP方案联合veliparib或者安慰剂的mPFS分别为6.2个月和5.6个月，mOS分别为10.2个月和9.0个月，联合化疗组3～4级血液学毒性的发生率更高[11]。PFS的分层分析发现联合治疗更有益于LDH升高的男性患者。另外DNA修复缺陷的肿瘤理论上有着更加高的基因突变负荷，可以形成很多的新抗原，如果未来将PARP和免疫检查点抑制剂相結合，治疗效果可能会更好。
　　3 Aurora激酶抑制剂
　　 通过动物模型可以发现MYC异常的SCLC对Aurora激酶抑制剂非常敏感，可以调节细胞有丝分裂的关键激酶是Aurora家族，Aurora激酶的转录调节因子为MYC，可以调节Aurora激酶的表达[12]。通过研究发现抑制MYC活化可以影响小细胞肺癌的生长，靶向MYC非常有可能成为治疗这类肺癌的方法[13]。Aurora激酶抑制剂Alisertib具有选择功能，对于复发的SCLC来说，其抗肿瘤效果以及TPT单药化疗的效果基本一致。有研究显示，PTX单药与Alisertib联合PTX二线治疗比较，PFS改善不大，分别为3.29个月及2.20个月，但是在MYC高表达的患者中，Alisertib联合PTX能够显著改善PFS[14]。
　　4 抗凋亡的蛋白抑制剂
　　 细胞凋亡是指为维护内环境稳定，由基因控制的细胞自主的程序化死亡。抗凋亡蛋白Bcl-2基因在抑制细胞凋亡的过程中非常重要[15]。有研究显示，39例进展期SCLC患者，单药口服Navitoclax后，发现其中只有2.6%的患者临床症状有所减轻，其中23%的患者临床症状没有改变，40%的患者临床症状加重。根据对患者的生存情况分析，中位无进展生存期（mPFS）是6周，中位总生存期（mOS）是12.8周[16]。但此研究发现患者血浆中pro-GRP水平和Bcl-2肿瘤标记物的复制数相关，所以，未来临床试验要寻找具有预测疗效的特异性标志物，进而对患者的用药进行指导[17]。
　　5 潜在的治疗靶点
　　 对于某些SCLC可以分析和定位其特定的基因位点，这些潜在的治疗靶点可以为临床用药提供指导，例如EZH2、NFIB、TCP1（CCT）这些均为在临床试验阶段的治疗靶点[18]。以前很多的研究都以靶向药物来抑制某些基因的改变为目标，但是现在的研究发现只使用单独的靶向药物治疗效果比较差，同时也发现了通过多种联合治疗的优点，主要体现在耐药和预防复发方面[19]，但缺点是增加了药物的毒性。
　　 基因EZH2是一种定位于人q35位点染色体上的多巯基因（PcG），多巯基因家族对于人体发育具有重要的遗传调控作用，可以使一些沉默基因没有表达能力，而且可以修复DNA[20]。大多数的小细胞肺癌患者都存在RB1/E2F信号传导异常的情况，这种异常的信号传导途径在国际上也是得到认可的[21]。对于下游EZH2基因的被动激活，一般都是由于RB1位点的缺失或者E2F位点的异常扩增导致[22]。因此选择EZH2作为小细胞肺癌的治疗靶点是可行的，然而，目前还没有相关的临床试验结果。
　　6 抗血管生成药物
　　 血管生成可以加速新生异常血管网的产生，从而改变肿瘤微环境，所以血管生成在癌细胞的转移和生长过程中起着非常关键的作用[23]。抗血管生成药物可以使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质;使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，提高化疗效果;抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移，最终达到抑制肿瘤生长的作用。目前抗血管生成类药物有贝伐珠单抗（Bevacizumab）、阿帕替尼（Apatinib）、舒尼替尼（Sunitinib）、安罗替尼（Anlotinib）。这类药物在直肠癌和NSCLC等实体肿瘤的治疗中取得一定的疗效[24]。
　　 贝伐珠单抗（Bevacizumab），在治疗小细胞肺癌方面有一定的效果。有数据表明，该种药物虽然使PFS有明显的延长，但是对OS没有获益[25]。所以需要深入的研究探讨抗血管生成药物是否是治疗小细胞肺癌的最好方案。
　　 阿帕替尼是一种抑制VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，有资料表明阿帕替尼在三线及三线以上的小细胞肺癌治疗中有一定的效果，DCR达81.81%，ORR达18.2%，中位PFS为2.8个月。
　　 安罗替尼（Anlotinib）是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制肿瘤生长及抗肿瘤血管生成作用。目前这种药物在三线及三线以上的小细胞肺癌患者中进行临床试验，我国学者程颖团队做的一项安罗替尼治疗小细胞肺癌三线及以上的临床研究显示出非常好的效果，与安慰剂治疗相比，DCR为71.6%和13.2%，PFS为4.3个月和0.7个月，OS为7.3个月和4.9个月。最终的多中心临床数据还需要进行统计[26]。 　　7 RNA聚合酶Ⅱ抑制剂
　　 2018年8月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Lurbinectedin（PM1183）孤儿药称号，用于治疗小细胞肺癌患者，该药物是RNA聚合酶Ⅱ抑制剂，在肿瘤细胞转录过程中通常会过度活化，使得肿瘤细胞在有丝分裂中畸变、凋亡，最终减少细胞增殖。2018年ASCO年会公布数据显示该药治疗化疗后进展的小细胞肺癌患者，疾病整体缓解率（ORR）达39.3%，中位总生存期（OS）11.8个月，取得了不错的疗效。
　　8 小结与展望
　　 随着精准医学的发展及对小细胞肺癌的深入研究，靶向治疗有望成为治疗小细胞肺癌新的突破点，现在已有一些靶向药物投入到临床试验中，如表观遗传、血管生成、凋亡通路等抑制剂[27]，这些靶向药物在临床试验之前都显示出了它们的抗肿瘤活性。通过对肿瘤常见的信号通路进行深层次研究，发现靶向抑制特别指定的通路可起到杀伤肿瘤细胞的作用[28]，可见靶向药物的联合治疗效果很好。从最近几年的研究也可以看出对某些肿瘤靶向免疫治疗的效果非常好，同时也发现靶向药物有激活免疫反应的作用[29]。靶向免疫治疗使抗肿瘤免疫反应得到提升，同时可以使靶向药物更好地发挥相应的作用，为了达到缩短免疫治疗的时间，可以靶向治疗和免疫治疗联合使用[30]，该联合治疗在小细胞肺癌中也显示出比较好的效果，我们有理由相信未来靶向药物可以很好的应用于小细胞肺癌治疗中。同时，识别真正适合某种药物治疗的人群同样至关重要，以达到精准化、个体化治疗，这也是今后研究的重要方向之一。
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　　（收稿日期：2019-03-15）
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