蒙药额尔敦－乌日勒的研究进展

来源:用户上传      作者:

　　【摘 要】 蒙药额尔敦-乌日勒是由多种名贵药材组成，能防治多种疾病，尤其对脑瘫、脑溢血、半身不遂、认知能力减退等治疗效果显著，具有悠久临床使用史的代表性珍贵蒙药方剂。文章通过查阅最新相关文献和书籍资料，对其名称、处方、质量标准、活性成分、对不同疾病的治疗作用及作用机理研究的现状进行了整理和总结，同时分析探讨了蒙药额尔敦-乌日勒神经保护作用及机理研究现状。在此基础上，预测蒙药额尔敦-乌日勒神经保护作用机理，同时对蒙药额尔敦-乌日勒今后研究方向做出了展望。
　　【关键词】  蒙药额尔敦-乌日勒;神经保护作用;作用机理
　　【中图分类号】R29 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2019）3-0053-04
　　Abstract：Traditional Mongolian medicine Erden-uril is a typical Mongolian medicine composed of precious materials and effective for treating various diseases and strengthening the immune system. Here， the progress of the name， prescription， quality standard， and dosage form of Erden-uril was reviewed through referring to literatures and books. Also， the current research about the effect of Erden-uril in neuroprotection was analyzed. The future topics of the research on Erden-uril were finally discussed.
　　Keywords： Mongolian Medicine Erden-uril;Neuroprotective Effect;Action Mechanism
　　蒙药额尔敦-乌日勒寓意“珍贵神奇的药丸”，是蒙医药历史上的瑰宝之一。蒙药额尔敦-乌日勒最初记载于仁钦扎拉桑在13世纪撰写的“满阿格·穆迪格坡仍瓦”（秘诀佛珠）[1]，用于治疗脑血栓、脑梗塞、脑萎缩、脑瘫等疾病。其别名有钦达穆尼组方[2]、桑丕勒诺日布、珍宝丸[3-5]等。
　　蒙药额尔敦-乌日勒由名贵的植物和动物药材组成。随时间的迁移，其处方中单药品种和比例略有变化。1829年版的《蒙醫金匮》记载的蒙药额尔敦-乌日勒处方从1984年《内蒙古蒙成药标准》、1986年《中国医学百科全书·蒙医学》（蒙文版）、1992年《中国医学百科全书·蒙医学》（汉文版） [6]，到1998年版《中华人民共和国卫生部药品标准》蒙药分册修订过程，紫檀、犀角（制）、白云香、螃蟹分别替换或更改为降香、枫香脂、方海。与《蒙医金匮》（1829）相比，《四部医典》记载的额尔敦-乌日勒处方具有独特之处，不使用珍珠、广木香、甘草、白云香、苘麻子、决明子、银珠、犀牛角（制）、白巨胜、黑巨胜，而是用珍珠母、木香、珊瑚、香旱芹、黑种草子、冬葵果、草果[7-9]。从处方比例来看，珍珠、牛黄、麝香贵重药材比例明显减少，而白云香、红花、肉豆蔻等比例有所增加，并且野生植物逐渐被人工种植植物所替代。其剂型变化不大，早期有散剂，之后一直使用丸剂[5-6]。现行蒙药额尔敦-乌日勒部颁标准收录于1998年版《中华人民共和国卫生部药品标准》蒙药分册第128页，通用名为：珍宝丸、额尔敦-乌日勒 [3]。
　　1 蒙药额尔敦-乌日勒对神经系统疾病的治疗作用
　　很多临床观察实验证明将额尔敦-乌日勒结合蒙医疗法或与其他蒙药使用，对记忆力下降、认知能力减退、神经麻痹、脑脊髓受损等有明显的治疗作用。如玉山等[10]治疗萨病的主方额尔敦-乌日勒和扎冲-13味对表情迟钝、记忆减退、头昏嗜睡等症状具有很好的疗效。珍宝丸与扎冲-13味丸结合对治疗安眠药中毒性记忆力减退、头晕、头痛、失眠等症状，有效率能达到100%[11]。另外，如意珍宝丸结合更多蒙药如嘎日迪-13、古日古木-13和通拉嘎-5，辅以其他药物的方案使老年痴呆患者行为意识障碍和记忆能力损伤等症状均得到了明显的改善[12]。
　　 蒙药珍宝丸治疗92例脑出血患者和珍宝丸结合扎冲-13味丸治疗脑梗后遗症的临床研究证实蒙药额尔敦-乌日勒具有改善神经功能障碍，如神经性疼痛、周围神经病变、神志不清、失眠、记忆力减退、失眠、头晕等症状的功能[13-14]。最近蒙药额尔敦-乌日勒与西药（硫辛酸、甲钴胺）结合治疗糖尿病周围神经病变、化疗所致神经毒性，与西药单独治疗相比，效果显著提高[15]。
　　 2 蒙药额尔敦-乌日勒神经保护作用机理研究
　　 虽蒙药额尔敦-乌日勒的研究越来越多，但其中临床应用研究占多数，而药理研究相对不足。从疾病的角度来看，关于蒙药额尔敦-乌日勒对神经性疾病的研究较多，大约占50%，也有少量对类风湿性关节炎、痛风疾病、骨质疏松、骨关节炎、运动系统性疾病的研究报道[16]（图1）。
　　
　　研究表明蒙药额尔敦-乌日勒主要通过抑制神经元细胞凋亡，增强递质传递速度，改善神经学功能，修复神经元损伤等发挥一定的神经保护作用。例如蒙药额尔敦-乌日勒能显著改善中动脉阻塞/再灌注损伤（Middle Cerebral Artery Occlusion/Reperfusion， MCAO/R）模型大鼠的神经行为学功能，缩小脑梗塞范围，减轻脑水肿[17]，抑制脑前额叶皮质细胞的坏死[18]，可抑制大鼠脑组织因缺血缺氧损伤引起的神经细胞凋亡[19]。蒙药额尔敦-乌日勒的这种神经保护作用不仅存在于大脑部位，还发现于视网膜，即它可有效抑制大鼠和兔子视网膜缺血再灌注损伤导致的神经元细胞死亡[20-22]。此外，坐骨神经夹持损伤模型大鼠的研究表明蒙药额尔敦-乌日勒能有效恢复其损伤，显著提高神经功能指数和神经传递速度[23-24]，而且对糖尿病周围神经病变并发症也具有很好的疗效并复发率低[15]，表明蒙药额尔敦-乌日勒对周围神经系统也具有神经保护作用。不仅如此，蒙药额尔敦-乌日勒对化疗药物长春新碱导致的神经毒性具有显著疗效[25]。 　　蒙药额尔敦-乌日勒神经保护作用可能与多个基因和蛋白，多个信号通路有关，针对不同的症状，其机理也不同。在家兔视网膜缺血再灌注损伤模型中蒙药额尔敦-乌日勒能降低视网膜中丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量，升高超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase， SOD）含量清楚自由基，同時可有效抑制视网膜损伤组织中Fsa/FasL和p53的增高，从而减少损伤 [26-28]。MDA含量升高时会加重局部脂质过氧化，使组织易受到活性氧（ROS）的攻击。实验证明蒙药额尔敦-乌日勒具有显著抑制MDA生成的能力，在大鼠脊髓损伤模型中蒙药额尔敦-乌日勒同样能有效降低MDA生成，增强人体局部抗氧化能力，减少细胞凋亡[29]。轴突生长抑制因子-A（Neurite Outgrowth Inhibitor-A，Nogo-A）是抑制神经轴突生长和修复的蛋白。研究发现用蒙药额尔敦-乌日勒治疗脊髓损伤时可有效抑制Nogo-A的表达，促进神经轴突的生长和修复，对脊髓损伤疗效显著[30]。额尔敦-乌日勒对乳鼠缺氧性脑损伤模型中可下调早期髓磷脂碱性蛋白（Myelin Basic Protein，MBP）的表达，缓解缺氧引起的损伤 [31]。而在大鼠坐骨神经损伤，即周围神经损伤的修复中发现蒙药额尔敦-乌日勒通过抑制c-fos蛋白的表达，对坐骨感觉和运动功能起到了很好的恢复作用[24]。
　　蒙药额尔敦-乌日勒也可能通过增强神经损伤部位的神经营养因子分泌，如脑源性神经营养因子（Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF）、神经生长因子（Nerve Growth Factor，NGF）、碱性成纤维细胞生长因子（Basic Fibroblast Growth Factor， BFGF）、转化生长因子（Transforming Growth Factor Beta，TGF-）蛋白及MRNA表达，对受损神经元提供神经营养因子，降低脑组织中炎症因子白介素IL-1、肿瘤坏死因子，从而修复受损神经元并保护神经细胞受损，同时提高Bcl-2基因表达来抑制神经细胞凋亡[18-20、24、32]。蒙药额尔敦-乌日勒对MCAO/R模型大鼠大脑皮层186个基因具有上调作用，尤其对岛素样生长因子1（Insulin-like Growth Factor 1，Igf1）、胰岛素样生长因子2（Insulin-like Growth Factor 2，Igf2）、Grn、Vim、小胶质细胞标志物CD68、Aifl、Csflr、CX3CR1及补体成分C3、Clqa等上调显著。RT-qPCR结果进一步证明蒙药额尔敦-乌日勒可显著增强Igf1、Igf2、Grn、Vim、Igfbp2的MRNA表达，其中对Igf2 表达的调控极其显著。Igf2是一种细胞增值调控因子，对细胞的增殖、分化具有重要的促进作用[32]。
　　 此外，蒙药额尔敦-乌日勒中红花、栀子、草果、甘草、肉豆蔻、川楝子、木香、决明子等8种单药中确定黄酮类、蒽醌类、三萜类、甾醇类、牛黄素等16种具有神经保护作用的活性成分，与治疗记忆衰退和阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease，AD）有着密切关系[32]。另外，蒙药额尔敦-乌日勒的神经保护作用也可能通过其它活性成分，如微量元素Cu 、Fe 、 Zn 、 Ca 、 Mg 等对炎症的抵抗作用，以及蒙药额尔敦-乌日勒调节气血，提高免疫能力等作用均有密切关系[32-33]。
　　3 讨论与展望
　　 蒙药额尔敦-乌日勒的疗效在临床试验，动物、细胞、基因水平上均得到了验证[34-37]。研究表明蒙药额尔敦乌日勒对大鼠损伤皮质及海马区可提高神经营养因子的分泌[38]。利用斑马鱼神经损伤模型中验证了如意珍宝丸对神经损伤的恢复作用和对轴突的保护作用[39]。可见蒙药额尔敦-乌日勒在预防和治疗老年痴呆引起的认知能力和学习记忆能力减退方面疗效非常显著，具有巨大开发潜力，尤其在阿尔茨海默病的预防和治疗领域。
　　 根据已知的数据推测：蒙药额尔敦-乌日勒神经保护作用似乎通过促进神经生长因子的分泌，如NGF，BDNF，PDGF，IGF-1，TGF-及FGF，诱导下游PLC-CaMM，Ras-MAPK，PI3K-Akt信号通路促进细胞生长、分化、增值及细胞粘性，调解NF-kB促进信号传递（图2）。同时，蒙药额尔敦-乌日勒通过降低TNF-α、NO、p53、ROS等的分泌，抑制细胞凋亡，不仅避免神经细胞损伤，还可抑制组织的氧化损伤。此外，通过降低NO和ROS，减少DNA损伤及组织损伤。
　　
　　蒙药额尔敦-乌日勒由多种单药组成，含多种活性成分，可同时作用于多个信号通路多个靶点，这也符合蒙药多靶点作用，将人体视为一个整体来进行调理的理论，也充分显示了传统蒙药的优势所在。从作用机理来看，仍有很多蛋白和通路需要深入研究，以解释蒙药额尔敦-乌日勒神经保护作用机制。但目前本品质量控制较低，制定统一完善的质量标准能保证该药的安全性及疗效，是今后不可忽略的研究方向之一。其次，对作用机理的深入研究，确定其活性成分及作用，通过研究其作用机理对处方进行合理优化和筛选活性成分是今后研究重点。在此基础上，研发具有预防老年痴呆的功能健康食品和治疗老年痴呆的新药可成为今后研究目标。
　　参考文献
　　[1]白清云.中国医学百科全书·蒙医学（蒙文版）[M].赤峰：内蒙古科技技术出版社.1986：862-863.
　　[2]民若勒·占布拉却吉丹增璞仁来.蒙医金匮[M].呼和浩特：内蒙古人民出版社，1997.
　　[3]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国卫生部药品标准（蒙药分册）[M].北京：1998：128.
　　[4]内蒙古百科全书编辑委员会.蒙古学百科全书（医学卷蒙文版）[M].呼和浩特：内蒙古人民出版社，2002. 　　[5]莲花，麻春杰，肖志彬，等.额尔敦-乌日勒处方沿革[J].西部中医药，2015，28（12）：60-62.
　　[6]中国医学百科全书编辑委员会.中国医学百科全书·蒙医学（汉文版）[M].上海：上海科技技术出版社.1992：227.
　　[7]内蒙古中蒙医研究所译.四部医典[M].呼和浩特：內蒙古人民出版社，1959.
　　[8]内蒙古中蒙医研究所译.四部医典[M]. 呼和浩特：内蒙古人民出版社，1978.
　　[9]特·特木热校注.四部医典[M].赤峰：内蒙古科学技术出版社，1987.
　　[10]玉山，海霞.蒙医治疗萨病80例的临床观察[J].中国民族医药杂志，2016，12（12）：63-64.
　　[11]刘静芝.蒙药治疗安眠药中毒性记忆减退11例[J].民族医药，2013，21（12）：72-72.
　　[12]哈斯巴根，包华.蒙药治疗老年痴呆的体会[J].中国民族医药杂志，1999，12（5）：21-22.
　　[13]巴图.探讨脑梗死后遗症应用蒙药珍宝丸与扎冲十三味丸进行治疗的效果[J].世界最新医学信息文摘，2017，17（7）：143.
　　[14]毕伏龙.用蒙药珍宝丸治疗脑出血的效果研究[J].当代医药论丛，2016，14（15）：80-81.
　　[15]斯琴格日乐，唐英华，徐广武. 蒙药治疗糖尿病周围神经病变的临床观察[J].中国民族医药杂志， 2016，10（10）：19-20.
　　[16]西道加，陶晓华，任小巧等.如意珍宝丸的现代研究文献现状[J]. 西藏科技， 2017（2）：7-9.
　　[17]莲花，那生桑，麻春杰，等. 额尔敦-乌日勒对大脑中动脉阻塞再灌注损伤大鼠的治疗作用研究. 中国中医急症，2014， 23（3）：394-396.
　　[18]莲花，麻春杰，呼日乐巴根等. 额尔敦-乌日勒对MCAO/R大鼠脑前额叶皮质BDNF及NGF表达的影响[J].世界科学技术-中医药现代化， 2016， 18（7）：1212-1218.
　　[19]陶春，翟景波，刘鑫，等. 蒙药珍珠丸对大鼠脑缺血缺氧损伤后白介素-1、肿瘤坏死因子-α及神经细胞凋亡的影响[J].中国老年医学杂志，2013（13）：5393-5394.
　　[20]孟根花，李浩军. 珍珠丸对兔视网膜缺血-再灌注的神经保护作用及Bcl-2 基因的表达[J]. 中国民族医药杂志，2007，2（1）：42-46.
　　[21]包满节，阿古拉，斯其宫，等. 蒙药珍宝丸对大鼠视网膜缺血再灌注损伤的神经保护作用[J].中国民族医药杂志， 2018，24（3） ： 53 -55.
　　[22]敖其尔 乌仁图雅. 蒙药珍宝丸对视网膜缺血再灌注损伤中的影响及 ICAM-1，Caspase-3 的表达[J]中国民族医药杂志，2016（10）：59-61.
　　[23]包春生，额尔敦朝鲁，乌云苏热古格. 蒙药额日敦乌日勒对大鼠坐骨神经功能恢复的影响[J]. 内蒙古民族大学学报（自然科学版），2012，27（1）：68-70.
　　[24]额尔敦朝鲁，包春生，周铁宝，等.蒙药额日敦乌日勒对大鼠周围神经损伤早期c-fos表达及神经功能的影响[J].吉林中医药，2015，35（11）：1151-1154.
　　[25]周敏.如意珍宝丸联合甲钴胺治疗长春新碱所致神经毒性的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19（20）：127-128.
　　[26]乌仁图雅，鲍红艳.观察蒙药额尔敦乌日勒对兔视网膜缺血再灌注损伤的保护作用[J].中华中医药学刊，2008，10（1）：125-128.
　　[27]吴萨日娜，乌仁图雅.蒙药珍宝丸对视网膜缺血再灌注损伤Fas、Fasl、P53蛋白表达的影响及意义[J]. 中华中医药学刊，2011，13（5）：888-893.
　　[28]王华新，赵建民，刘瑞.珍宝丸对细胞凋亡的作用研究进展[J].世界最新医学信息文摘，2016，16（90）：51-52
　　[29]于宝龙，贺永雄，刘斌. 蒙药珍宝丸对急性脊髓损伤大鼠的神经保护作用[J]. 国际中医中药杂志，2015，37（10）：900-903.
　　[30]张建宇， 韩滨，叶纪诚，等. 额尔敦-乌日勒对大鼠脊髓损伤后 Nogo-A的调节作用[J].内蒙古医学杂志，2015，47（2）：129-131.
　　[31]孙冬梅，宋晓环. 珍宝丸预处理对缺氧性脑损伤新生乳鼠大脑白质MBP影响的实验研究[J].中国妇幼保健，2016，31（22）：4854-4856.
　　[32]萨仁高娃.额尔敦-乌日勒有效成分的分析及其对脑神经细胞基因表达调控的研究[D].北京：北京中医药大学，2018.
　　[33]乌查日拉图，喜杰.蒙药珍宝丸对大鼠坐骨神经挤压（ crush ）损伤的修复作用研究 [J]. 中国民族医药杂志，2011（4）：48-50.
　　[34]王巴达日呼.蒙药额日敦-乌日勒的研究进展[J].内蒙古民族大学学报（自然科学版），2013，28（3）：316-318.
　　[35]都格尔，麻春杰，齐红梅. 蒙药额尔敦-乌日勒的研究进展[J]. 中国民族医药杂志，2014，1（1）：43-45.
　　[36]额尔敦，都格尔.额尔敦-乌日勒的临床观察进展[J].中国民族医药杂志，2015，9（9）：46-48.
　　[37]武鹏，罗远带，甄丽芳. 如意珍宝丸药理及临床研究进展[J].中国民族民间医药，2016，25（7）：31-34.
　　[38]莲花.额尔敦-乌日勒对MCA0/R损伤大鼠海马及皮质神经营养因子的影响[D].北京：北京中医药大学，2014.
　　[39]朱晓宇，王红月，李怀平，等.如意珍宝丸对斑马鱼神经损伤的保护及促再生作用研究[J].药物评价研究，2017，40（3）：307-313.
　　（收稿日期：2018-11-30 编辑：刘斌）
转载注明来源:https://www.xzbu.com/1/view-14868896.htm