原发性肝癌患者血清25-羟基维生素D3水平与免疫抑制因子IL-10的关系

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　　摘要：目的  探究原發性肝癌患者血清25-羟基维生素D3[25-（OH）D3]的变化及其与免疫抑制因子IL-10的关系。方法  选取2014年2月～2019年7月于我院就诊的60例原发性肝癌患者作为疾病组，另外选择同期60名健康体检人群作为健康对照组，采用电化学发光法测定两组血清25-（OH）D3浓度，酶联免疫吸附试验测定血清IL-10浓度。Spearman法分析25-（OH）D3与IL-10间的相关性。结果  疾病组血清25-（OH）D3浓度低于健康对照组[（13.65±7.92）ng/ml vs （26.15±8.33）ng/ml]，差异有统计学意义（P<0.05）;疾病组IL-10浓度高于健康对照组[（89.71±26.59）ng/ml vs （26.18±8.15）ng/ml]，差异有统计学意义（P<0.05）。血清25-（OH）D3可能与淋巴结转移和肿瘤分期密切相关，与IL-10浓度呈负相关（r=-0.568，P<0.05）。结论  原发性肝癌患者存在25-（OH）D3缺乏现象，且与肿瘤进展和免疫抑制密切相关。
　　关键词：原发性肝癌;25-（OH）D3;IL-10
　　中图分类号：R735.7                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.030
　　文章编号：1006-1959（2020）01-00101-03
　　Relationship Between Serum 25-hydroxyvitamin D3 Level and Immunosuppressive Factor IL-10
　　in Patients with Primary Liver Cancer
　　XING Shi-long，GAN Qin
　　（Department of Hepatobiliary Surgery，Jiujiang First People's Hospital，Jiujiang 332000，Jiangxi，China）
　　Abstract：Objective  To investigate the changes of serum 25-hydroxyvitamin D3[25-（OH）D3] in patients with primary liver cancer and its relationship with the immunosuppressive factor IL-10.Methods  60 patients with primary liver cancer who were treated in our hospital from February 2014 to July 2019 were selected as the disease group， and another 60 healthy people were selected as the healthy control group during the same period，the serum 25-（OH）D3 concentration was measured by electrochemical luminescence method， and the serum IL-10 concentration was determined by ELISA. Spearman's method was used to analyze the correlation between 25-（OH）D3 and IL-10.Results  The serum 25-（OH）D3 concentration in the disease group was（13.65±7.92） ng/ml， which was lower than that in the healthy control group（26.15±8.33） ng/ml， the difference was statistically significant （P<0.05）; the IL-10 in the disease group the concentration was higher than that in the healthy control group [（89.71±26.59） ng/ml vs （26.18±8.15） ng/ml]，the difference was statistically significant（P<0.05）. Serum 25-（OH）D3 may be closely related to lymph node metastasis and tumor stage， and negatively correlated with IL-10 concentration（r=-0.568，P<0.05）. Conclusion  25-（OH）D3 deficiency exists in patients with primary liver cancer， and is closely related to tumor progression and immunosuppression. 　　Key words：Primary liver cancer;25- （OH） D3;IL-10
　　原发性肝癌（primary liver cancer）在全球肿瘤导致死亡病例中占据第5位，约80%以上的原发性肝癌均伴随慢性乙肝或丙肝感染[1]。在中国，多数患者由慢性乙肝患者演变而来[2]。近年来原发性肝癌早期筛查技术、外科手术技术以及综合疗法取得较大进展。但我国原发性肝癌逐渐年轻化，且在早期阶段并无明显临床症状，隐匿性强，发现时常处于晚期阶 段[3]，患者预后较差。目前对原发性肝癌的具体机制尚未完全明确，靶向治疗效果并不理想[4]。探索原发性肝癌的发病机制，寻找新的诊断和治疗靶点，具有重要的临床意义。在众多机制学说中，病原体与肝脏的免疫斗争占据重要地位[5]。研究发现[6]，25-羟基维生素D3[25-（OH）D3]可调控机体固有免疫和适应性免疫反应，在多种肿瘤中也发现存在25-（OH）D3缺乏现象。Said E等[7]发现未经治疗的慢性乙肝患者中血清25-（OH）D3显著低于健康对照组，且与乙肝病毒载量存在显著负相关，提示25-（OH）D3可参与抗病毒免疫反应过程，推测其同样参与了原发性肝癌的致病过程。但目前关于原发性肝癌患者血清25-（OH）D3水平的研究尚无统一定论。因此，本研究选择我院60例原发性肝癌患者，探讨其血清25-（OH）D3水平及与肿瘤分期、IL-10的关系，现报道如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料  选取2014年2月～2019年7月于九江市第一人民医院就诊的原发性肝癌患者60例作为疾病组，所有患者均经病理组织学或临床明确诊断，其中男38例，女22例，年龄39～78岁，平均年龄（58.28±19.18）岁。另选取同期于我院体检中心健康体检的60例健康人作为健康对照组，其中男37例，女23例，年龄38～76岁，平均年齡（58.90±18.31）岁。两组年龄、性别比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2方法  采集两组晨起空腹静脉血6 ml，于干燥管中静置20 min，3500 r/min离心10 min，分离血清，分装2管，1管随即送检，用于检测血清25-（OH）D3浓度;另一管于-80℃冰箱冻存备用，测定血清IL-10浓度。血清25-（OH）D3浓度采用深圳新产业公司SNIBE全自动化学发光免疫分析仪MAGLUMI 2000及其配套仪器测定;血清IL-10水平采用美国R&D公司的人IL-10测定ELISA试剂盒测定，所有步骤严格依据说明书执行。测定前保证仪器正常，室内质量控制合格。
　　1.3观察指标  比较两组血清25-（OH）D3和IL-10水平及不同年龄、淋巴结转移与否以及不同TNM分期的原发性肝癌患者血清25-（OH）D3浓度差异，原发性肝癌肿瘤分期依据美国癌症联合委员会制定的分期标准进行[8]。
　　1.4统计学方法  采用SPSS 19.0统计学软件处理实验数据。计量资料采用（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析;计数资料采用（%）表示，组间比较采用？字2检验;相关性分析采用Spearman法分析。以P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组血清25-（OH）D3和IL-10水平比较  疾病组血清25-（OH）D3浓度低于健康对照组，IL-10水平高于健康对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
　　2.2原发性肝癌患者血清25-（OH）D3与临床参数间的关系  不同年龄、性别的原发性肝癌患者血清25-（OH）D3水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;淋巴结转移患者血清25-（OH）D3水平低于未转移患者，差异有统计学意义（P<0.05）; TNM分期Ⅲ+Ⅳ患者血清25-（OH）D3水平低于Ⅰ+Ⅱ期患者，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
　　2.3原发性肝癌患者血清25-（OH）D3和IL-10的相关性  Spearman相关性分析显示，原发性肝癌患者血清25-（OH）D3与IL-10呈负相关（r=-0.568，P<0.05），见图1。
　　3讨论
　　探究原发性肝癌潜在的病因学机理对于开发新的治疗靶点尤为关键[9]。25-（OH）D3在包括慢性乙肝的慢性肝病中存在普遍缺乏，且和疾病严重程度密切相关。既往报道证实其在多种肿瘤患者中缺乏[10]，然而目前关于25-（OH）D3与原发性肝癌患者的临床报道较少，25-（OH）D3在局部组织的代谢活性可能在调控多种基因中扮演重要角色，这些基因涉及增殖、凋亡、分化、炎症、侵袭、转移以及血管生成和微小RNA转换过程，其异常直接或间接介导了肿瘤发生和进展[11]。最新研究显示25-（OH）D3缺乏或不足与肝癌发病风险增加密切相关，其血清浓度与肝癌风险呈负相关关系[12]。本研究发现，与健康对照组相比，原发性肝癌患者血清25-（OH）D3浓度下降，进一步分析患者血清25-（OH）D3浓度与临床指标间的关系，发现不同年龄、性别的原发性肝癌患者血清25-（OH）D3水平基本一致，而在淋巴结转移患者中血清25-（OH）D3浓度则低于未转移患者，且处于肿瘤TNM分期Ⅲ+Ⅳ期患者的25-（OH）D3水平亦低于Ⅰ+Ⅱ期患者。以上结果提示血清25-（OH）D3可能与原发性肝癌进展存在密切关联，处于进展期的患者通常血清25-（OH）D3浓度较低，但两者之间的因果关系并不清楚，有待于进一步研究。既往研究证实25-（OH）D3可通过抑制组蛋白去乙酰化酶-2的表达并增强P21表达，进而抑制HCC肿瘤细胞的增殖，发挥抗肿瘤效应。而本研究发现的原发性肝癌患者低水平25-（OH）D3，可能是肿瘤进展的表现亦或者由于25-（OH）D3浓度降低而导致机体抗肿瘤效应不足，这有待于进一步利用动物实验加以验证。此外，Finkelmeier F等[12]发现25-（OH）D3与原发性肝癌患者较差的生存预后情况密切相关，这些结果均提示25-（OH）D3参与了肝癌的进展，并可能作为潜在的生物标志物。 　　25-（OH）D3可调控机体免疫系统，祁晓平等[13]研究显示，25-（OH）D3能够有效保护大鼠抵抗致死剂量的LPS，这种保护作用可能与25-（OH）D3调控Treg细胞有关。在肝癌患者中，已经证实代表Treg细胞的IL-10存在异常上调现象，即肝癌患者存在严重的免疫抑制现象[14，15]。本研究结果也间接证实了该结论，即原发性肝癌患者血清25-（OH）D3与IL-10浓度呈负相关，提示肝癌中25-（OH）D3可能通过调控Treg细胞参与肿瘤的发生发展。
　　总之，本研究初步证实原发性肝癌患者血清25-（OH）D3异常下调，其与免疫抑制性细胞因子IL-10存在负相关性，且低水平的25-（OH）D3与肝癌患者肿瘤分期和淋巴结转移可能有关。
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　　收稿日期：2019-08-21;修回日期：2019-08-30
　　编辑/王朵梅
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