血清学检测在早期胃癌筛查中的应用

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　　摘要：胃癌是指源于胃粘膜上皮细胞的恶性肿瘤，占所有胃部恶性肿瘤的95%以上，其发病率及死亡率均居各种恶性肿瘤前列。早期胃癌预后良好，因此胃癌早期诊断极为重要，其中血清学检测方法具有易操作、耗时少、痛苦小、安全性高、非侵入性和动态监测方便的特点，在胃癌筛查的早期发现、早期诊断方面发挥重要作用，近年来，血清学检测已成为胃癌筛查、诊断的新热点。本文主要就血清学检测在胃癌筛查中的应用进行综述。
　　关键词：血清学检测;早期胃癌;筛查
　　中图分类号：R735.2;R730.43                          文献标识码：A                            DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.009
　　文章编号：1006-1959（2020）02-0031-05
　　Abstract：Gastric cancer is a malignant tumor derived from gastric mucosal epithelial cells， accounting for more than 95% of all gastric malignancies， and its morbidity and mortality rank among the forefront of various malignant tumors. Early gastric cancer has a good prognosis， so early diagnosis of gastric cancer is extremely important. Among them， serological testing methods are easy to operate， less time consuming， less painful， high safety， non-invasive and convenient for dynamic monitoring. Early detection in gastric cancer screening， Early diagnosis plays an important role. In recent years， serological testing has become a new hotspot for screening and diagnosis of gastric cancer. This article reviews the application of serological testing in gastric cancer screening.
　　Key words：Serological testing;Early gastric cancer;Screening
　　胃癌（gastric cancer，GC）是指源于胃粘膜上皮细胞的恶性肿瘤，占所有胃部恶性肿瘤的95%以上，其发病率及死亡率均居恶性肿瘤前列[1]。胃癌的预后与临床进展及分期密切相关，早期确诊后可通过内镜下剥离等治疗达到根治目的，患者5年生存率超过90%[2]。目前我国发现的胃癌约90%属于进展期，早期胃癌的诊治率低于10%，远低于日本（70%）和韩国（50%）[3]。因此，在未来相当长的时间内，我国肿瘤预防和控制工作的重点仍是降低胃癌的发病率及死亡率。早期诊断胃癌尤为重要，目前已发现多种与早期胃癌相关的血清学标记物，有助于提高胃癌的早期诊断率。虽然内镜检查联合病理结果是诊断胃癌的金标准，但其可接受性较差，部分受查者对胃镜检查有恐惧心理，同时胃镜单次检查耗时长，医技人员培养周期长，临床难以用于大规模筛查，故临床医师及科研工作者致力于寻找患者可接受的相对便捷的方法。血清学检测具有易操作、耗时少、痛苦小、安全性高、非侵入性和动态监测方便等特点。日本将血清学检测用于筛查胃癌已有二十余年历史，目前已可根据血清学动态变化评估患者胃内粘膜状态发展变化情况。本文主要就血清学检测在早期胃癌筛查中的应用价值进行综述。
　　1部分血清学检测项目及其在胃癌筛查中的应用
　　1.1胃蛋白酶原  胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）由胃粘膜产生，其亚型包括PGⅠ和PGⅡ两种[4]，胃粘膜产生的PG99%都分泌至胃腔中，在pH值<5时转化为胃蛋白酶，但仍有约1%的PG进入血液循环系统[5]，因此，测定血清中PG水平可以反映胃粘膜的分泌功能和分化程度[6]。目前临床上常见检测项目包括PGⅠ、PGⅡ及PGⅠ与PGⅡ的比值（PGR），PGⅠ由胃底腺的主细胞和頸粘液细胞分泌，PGⅡ由贲门腺、幽门腺、Brunner腺（十二指肠）分泌[7]，其分泌区域比PGⅠ大，但其浓度相对低。当胃底腺萎缩时，引起相应主细胞、颈粘液细胞的数目下降，导致其分泌PGⅠ水平降低[7]，血清PGⅠ随之降低，而分泌PGⅡ细胞种类较多，对PGⅡ分泌水平影响小，其血清值仍然可以维持高水平状态，此时PGⅠ/PGⅡ比值下降明显;当萎缩性胃炎伴肠化生或伴胃底腺假幽门腺化生时，PGⅡ水平上升更明显，PGⅠ/PGⅡ将显著下降，因此PGⅠ血清值下降是胃底腺黏膜萎缩的可靠标志，PGⅠ/PGⅡ下降提示胃底腺黏膜萎缩、肠化、假幽门腺化生[8]。萎缩、化生均属于癌前病变，因此，从理论上讲，监测PG对胃癌筛查有重要意义。另一方面，目前有大量临床研究证实，血清PG监测胃黏膜病理状态及提示胃癌有临床意义，可以作为筛查早癌的可靠血清标志物之一[9]。在日本、芬兰、挪威等国，已经开始通过检测血清PG对早期胃癌进行普查。日本用PGR≤3.0，PGⅠ≤70 μg/L作为筛查标准来鉴别萎缩性胃炎，其敏感性93%，特异性88%[10]。国内在《中国早期胃癌筛查方案》国际研讨会上，提出将PGⅠ≤70 μg/L和PGR≤7.0纳入到中国早期胃癌筛查方案中，认为其对筛查出早期胃癌及癌前病变有重要价值[11]。目前，血清PG检测已被多部共识意见推荐用于早期胃癌的筛查。需要说明的是，虽然血清PG水平能很好的反映胃癌的进展情况，但只适于从萎缩性胃炎（包括肠化生）进展到胃癌的情况，并不适用于无萎缩的胃癌患者的筛查[12，13]。 　　1.2胃泌素17  胃泌素17（gastrin-17，G-17）是仅由胃窦部G细胞合成和分泌的一种肽类激素，其生理作用主要是促进胃酸的分泌及胃黏膜细胞的增殖和分化。血清G-17水平高低取决于胃内酸度和胃窦G细胞数量[14]，当胃窦萎缩时，G细胞数量减少或丢失，血清中G-17水平下降，即胃窦萎缩严重程度与G-17水平呈负相关，因此G-17能反映胃粘膜萎缩部位以及炎性疾病病变程度。胃泌素G-17水平可以反映早期胃粘膜不同部位腺体及细胞的形态和功能改变，对早期胃癌的诊断有一定的临床意义。Leja M等[15]的研究认为用G-17<5 pmol/L来诊断胃窦萎缩的灵敏度和特异度为36.8%和96.5%。研究指出[8]，相比仅胃窦萎缩者，同时合并胃体、胃窦萎缩者G-17水平下降对早期胃癌的诊断有显著意义。朱春平等[16]研究指出，以G-17<7 pmol/L为筛查标准，对胃癌诊断的灵敏度和特异度为59.31%和70.59%。另一方面，有研究表明G-17水平升高也可以提示胃癌发生风险，这可能与胃内酸度降低相关，G-17可以通过刺激壁细胞特异性受体刺激胃酸分泌，当胃酸分泌过少时，通过反馈调节机制使G-17水平升高[17]。另有学者认为，G-17会影响癌细胞生长和细胞恶性转化细胞的产生[18]，血清G-17水平升高可以提示胃癌发生风险。总之，胃泌素的分泌容易受到胃内酸度、服用PPI、H2受体拮抗剂等因素影响，单纯的血清学胃泌素结果预测早期胃癌敏感性较低。
　　1.3幽门螺杆菌抗体  幽门螺杆菌（Hp）是人类至今唯一一种已知的胃部细菌，呈螺旋形、微厌氧，对生长环境要求十分苛刻，在人群中有较高的感染率，我国普通人群的感染率约为50%～80%，人是幽门螺杆菌唯一传染源，是胃病的主要致病因素之一。早在1994年，国际癌症研究机构（IARC）将幽门螺杆菌列为第一类高危致癌因子。目前认为，Hp引起胃癌的进程与Correa提出的胃癌发生多步骤假说一致，即从慢性胃炎-萎缩性胃炎-肠上皮化生-异型增生-肠型胃癌的发展过程[19]。Hp感染导致的严重胃粘膜萎缩确实可增加罹患低分化腺癌及肠型胃癌的风险，但印戒细胞癌的发生不受Hp感染及萎缩程度的影响。Alfarouk KO等[20]的研究阐述了Hp介导产生的尿素酶、碳酸酐酶、空泡毒素等都与胃癌的发生相关，可影响其致病性和胃内微环境的重塑。因此检测Hp抗体对于胃癌的发生有提示作用。
　　1.4其他血清学检测项目
　　1.4.1胃癌单抗MG7-Ag  MG7-Ag是最近发现的一种特异性较高的胃癌相关抗原，在胃癌组织中广泛存在，在其他部分恶性病变、胃黏膜良性病变以及正常胃黏膜中少量分布。目前已证实MG7-Ag与胃癌发生发展的进程有较高的相关性[21-23]，其水平的高低可以反映胃癌发生的风险程度。孙立伶等[24]的研究表明，胃癌抗原MG7-Ag的含量从胃粘膜良性疾病组、胃癌前期病变组到胃癌组有逐渐升高趋势，胃癌组胃癌抗原MG7-Ag含量最高。胃癌患者血清中胃癌抗原MG7-Ag的表达水平与肿瘤的浸润深度、TNM分期相关，这些均表明MG7-Ag对早期胃癌具有提示作用。因此，检测MG7-Ag对于胃癌诊断具有重要意义。
　　1.4.2癌胚抗原  癌胚抗原（CEA）是一个广谱性肿瘤标志物，分布于内胚叶起源的消化系统肿瘤，在正常胚胎的消化管组织中也可微量表达。目前早期胃癌中CEA的阳性率在 4.4%～15.4%[25-27]。申明辉等[28]的Meta分析结果表明，血清CEA可以作为诊断胃癌的有效补充，还不足以诊断早期胃癌。同时，有研究指出，CEA和CA19-9的组合比单独检测CEA的特异性更高[29]。Feng F等提出CEA可以用来提示早期胃癌的预后情况，CEA水平升高是早期胃癌预后不良的独立危险因素[30]。对于已经得到病理证实的早期胃癌，CEA可以帮助判断其预后情况。
　　1.4.3糖类抗原-724  糖类抗原-724（CA-724）是一种高分子量糖蛋白分子，属于消化系统常见的标志物，其被认为是诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一。CA-724对胃癌有较高特异性，李健等[31]对117例不典型增生患者和204例健康对照者的CEA、CA-724和3种细胞因子（TNF-α、IL-6和IL-8）进行对比，结果发现胃癌组血清CEA和CA-724水平显著高于非典型增生组和健康对照组，通过建立诊断模型，表明CA-724相比较于CEA和上述三种细胞因子具有最佳诊断价值。Liu P等研究发现[32]，与CEA 和 CA199相比，CA-724在胃癌中的检出率排名第1，且CA-724和胃癌的病理分期及生存预后均密切相关。以上研究均表明，CA-724一定程度的升高对早期胃癌有提示作用，但具体临界值还有待进一步研究。同时，其还有助于判断预后。
　　随着分子生物学和检验医学飞速发展，诊断胃癌的血清学指标也随之拓宽，肿瘤自身抗体、细胞角蛋白（cytokeratin，CK）、血清颗粒体蛋白、血清骨桥蛋白等新近发现的血清学指标都将有助于胃癌的早期诊断。
　　2血清学联合检测
　　因检测单一项目局限性较大，目前大部分指南推荐多项血清学指标联合检测，相比单项检测，其对胃癌的特异性、敏感性和准确性均明显升高。
　　2.1 ABC方法  ABC方法是血清胃蛋白酶原联合Hp抗体评估胃癌的发生风险，可筛查出胃癌高风险人群。该方法将PGⅠ≤70 μg/L且PGR≤3设定为PG阳性，血清Hp抗体滴度≥30 U/ml界定為Hp阳性。将目标筛查人群分为4组，分别是为A组[Hp（-），PG（-）]，B组[Hp（+），PG（-）]，C组[Hp（+），PG（+）]和D组[Hp（-），PG（+）]，从A组到D组胃癌的发生风险依次升高[33]，A组可不行胃镜检查，B、C、D 组则分别需每 3年、2年、1行胃镜检查，日本、韩国、芬兰等国多采用该方法进行早期胃癌筛查。 　　Miki K[34]等在东京进行的为期3年的“ABC方法”筛查，共筛查3921人，发现胃癌23例，其中胃癌的检出率为0.05%，阳性预测值为0.59%，表明ABC方法是一种有效的胃癌风险分层方法，适用于胃癌筛查。Nakajima S等[35]在胃癌高发流行地区对1000名健康人采用ABC法筛查早期胃癌，结果提示对于医疗资源有限、胃镜较难普及的地区采用ABC法筛查胃癌可以提高早期胃癌检出率，该方法在患者存在萎缩性胃炎和幽门螺杆菌感染阳性时尤其适用。提示ABC法对早期胃癌筛查具有相当重要的作用，ABC法可以最大程度降低患者接受胃镜检查的必要性，充分体现了血清学检测在胃癌筛查中的临床应用价值。但冯慧等[36]在国内部分地区用ABC方法进行筛查研究，显示ABC法对我国胃癌的筛查价值有限。
　　2.2新型胃癌筛查方法  以ABC方法为依托，结合我国已进行的相关研究，国内学者于2017年提出新型胃癌筛查方法[37]，并建立评分系统，该评分系统联合检测血清G-17、PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ比值及Hp抗体，同时结合年龄、性别，其对各检测项目赋予不同“权重”，采用“定量”评分方法，“精准”筛选出胃癌高危人群。该系统总分为0～23分，根据分值可将胃癌筛查目标人群分为3个危险层：胃癌高危人群（17～23分）;胃癌中危人群（12～16分）;胃癌低危人群（0～11分）。评分细则具体为：将被筛查者年龄划分为40～49岁、50～59岁、60～69岁、>69岁四个区段，分别赋分0、5、6、10分;筛查人群男性赋分4分;有Hp感染者赋分1分;PGR<3.89赋分3分;将被筛查者G-17结果划分为<1.50 pmol/L、1.50～5.70 pmol/L、>5.7 pmol/L三个区段，分别赋分0、3、5分。
　　根据该新型胃癌筛查评分系统对筛查人群进行评分，然后对筛查出的中高危人群进行胃镜检查。
　　目前大量研究报道只针对血清G-17、PGI、PGⅠ/PGⅡ比值及Hp抗体进行研究，尚未见新型胃癌筛查评分的系统报道。史彬等[38]的研究指出，PGⅠ、PGⅡ、Hp抗体的升高及PGⅠ/PGⅡ比值下降与癌前病变的进展相关，认为PGⅡ和Hp可以用于评估癌前病变的进展。随着年龄的增长，患癌风险逐渐升高，且胃癌发病率男性明显高于女性，中国新型胃癌筛查方法将年龄及性别纳入评分系统，优化了ABC方法。冯慧等[36]的研究将日本ABC法与中国新型胃癌评分系统进行对比，比较三种评分系统对于胃癌发生风险预测的准确性，结果表明，新型胃癌筛查方法对胃癌的筛查效能较ABC方法明显提高[39]。但对于女性低风险患者应提高警惕。涂华康等[40]的研究认为，联合检测G-17、PGI、PGⅠ/PGⅡ及Hp抗体，可以从人群中筛选出患癌高风险患者，再进行针对性的胃镜精查，从而做到胃癌的精准预防。
　　2.3其他联合检测
　　2.3.1 PG、G-17、CA-724联合检测  黄喜顺等[41]选择PG、G-17、CA-724及13C尿素呼气试验进行联合检测，确定其在早期胃癌检测中的意义，结果表明，四者联合检测对于早期胃癌的诊断具有重要的预警价值。尹作花[42]对PG、G-17、CA-724、CEA等进行联合检测，结果发现血清PGs、G-17水平及PGR、GPR（G-17/PGⅠ）均与胃癌相关，上述指标联合检测胃癌的敏感性、特异性均较高，分别为81.8%、84.1%，且早期胃癌检出率高，具有潜在的临床应用价值。目前关于多项血清学指标联合检测的应用相对较少，多处于研究阶段，有少部分联合较多项目进行检测;本文认为，不宜联合过多血清学指标检测，因联合过多血清学检测可能增加临床操作的复雜程度，同时增加患者经济负担，应尽可能选择简便、经济、有效的血清学指标。
　　2.3.2 MG7-Ag和PG或G-17联合检测  吴瑾等[43]对胃黏膜存在病变的患者进行MG7-Ag联合PG检测，结果发现胃癌患者血清MG7-Ag、PGⅠ、PGⅡ三者联合检测的阳性率明显高于两两检测的阳性率;而两两联合检测的阳性率又明显高于单一指标检测，故该研究认为MG7-Ag、PGⅠ、PGⅡ三者联合检测可用于临床筛查胃早癌，对提高胃癌的早期诊断有帮助。孟培等[44]的研究联合检测血清胃泌素-17、MG7-Ag和Hp抗体，结果发现联合检测血清G-17、MG7-Ag和Hp抗体能够提高胃癌诊断的灵敏度、特异性和准确性，对早期发现胃癌具有重要的临床意义。
　　2.3.3 CEA、CA724和Hp抗体或PG联合检测  李茂林等[45]发现CEA、CA724、Hp联合检测对胃癌的特异性、敏感性和准确性较单项检测明显升高。Xu MY等[46]的回顾性研究发现，Hp感染会引起血清CEA、CA724水平升高，三者同时升高，可能提示更高的胃癌发生风险。Xu MX等[47]研究表明，CEA、CA724、Hp联合检测有助于判断胃癌分期及其病理类型。沈洁等[48]分别对143例胃癌患者、100例萎缩性胃炎及130例健康体检者行CA724、CEA和PG检测，结果表明，三项指标联合检测的灵敏度（92.31%）明显高于各单项检测、两项联检的灵敏度。同时，三项联合检测的Youden指数最大（0.55），其对胃癌的诊断价值最高。可以认为CEA、CA72和PG联合检测有利于胃癌的早期诊断。
　　3总结
　　作为一种非侵入性检查手段，血清学检测方便快捷、操作简单易学、耗时少，患者可接受程度高，但目前已发现的诊断胃癌的血清学检测指标特异性及灵敏度欠佳，且PG、G-17等检测结果容易受到进食、服用抑酸剂、H2受体拮抗剂等情况干扰，使其反映真实情况的准确性受到影响，在胃癌高发区应直接行内镜筛查，才能将胃癌的漏诊率降至最低。对于血清学检测，应充分利用其优势，将其用于胃癌癌前病变的评估中。首先，PG、G-17、Hp抗体等血清学指标可以提示癌前状态或癌前病变，有助于预测早期胃癌，从而间接提示高患癌风险。其次，目前国内外相关指南提出联合多种血清学检测指标辅助早期胃癌诊断，在临床实际应用中应合理使用这些检测指标，最大限度的增加血清学检测指标早期诊断胃癌的临床应用价值。因其可以提示癌前状态或癌前病变，可以根据检测结果为患者提供癌前病变管理方案，有效的管理癌前病变对于减少胃癌的发生至关重要。因此，就现阶段而言，血清学检测在胃癌筛查中越来越受到重视，通过不断的探索研究，未来的血清学检测可能在胃癌的筛查、癌前病变管理、胃癌管理及判断预后等各方面发挥作用。 　　参考文献：
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　　收稿日期：2019-09-16;修回日期：2019-10-14
　　编辑/成森
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