乳腺外Paget's病的临床特点及其预后分析

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　　摘要：目的  探討乳腺外Paget 's病（EMPD）的临床特点、复发的危险因素及影响预后的因素。方法  回顾性分析2009～2019年就诊于我院的41例确诊为乳腺外Paget's病患者的资料，随访生存状况，分析发病年龄、性别、病程、病灶面积、手术切缘、肿瘤细胞有无浸润、病理切缘是否阳性、有无淋巴结转移以及有无附属器官肿瘤与其预后的关系。结果  41例患者中男性34例（82.93%），女性7例（17.07%），发病年龄50～85岁。38例（92.68%）接受了手术切除治疗，其中浸润性患者17例（44.74%）。38例手术患者中8例术后出现复发，其中4例死亡。发病年龄、性别、病程、手术切缘对患者生存状况无明显影响（P>0.05），病灶面积较大、病理切缘阳性、肿瘤细胞浸润性生长、伴有淋巴结转移均可降低患者无瘤生存期（P<0.05）。结论  EMPD常好发于老年男性，具有病程长、易复发、易浸润的特点，因其皮损表现，早期常被误诊为湿疹、皮炎等。治疗首选手术切除，皮损面积大、切缘阳性、淋巴结转移、肿瘤呈侵袭性生长、远处转移等均为影响肿瘤复发及患者预后的重要高危因素。
　　关键词：乳腺外Paget 's病;复发;无瘤生存期;危险因素;预后
　　中图分类号：R739.5                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.021
　　文章编号：1006-1959（2020）02-0076-05
　　Abstract：Objective  To explore the clinical characteristics of extramammary Paget 's disease （EMPD）， risk factors for recurrence， and factors affecting prognosis. Methods  The data of 41 patients diagnosed with extramammary Paget's disease diagnosed in our hospital from 2009 to 2019 were retrospectively analyzed， and the survival status was followed up. Whether the pathological margin is positive， whether there is lymph node metastasis， and whether there is a relationship between tumors of accessory organs and their prognosis.Results  Among the 41 patients， 34 were male （82.93%） and 7 were female （17.07%）. The age of onset was 50 to 85 years. 38 patients （92.68%） underwent surgical resection， of which 17 were invasive patients（44.74%）.Recurrence occurred in 8 of the 38 surgical patients， 4 of whom died. Age of onset， gender， course of disease， and surgical margin have no significant effect on patient survival（P>0.05）.Larger lesions， positive pathologic margins， invasive growth of tumor cells， and lymph node metastasis can all reduce tumor-free survival period（P<0.05）.Conclusion  EMPD often occurs in elderly men. It has the characteristics of long course， recurrence， and infiltration. Because of its skin lesions， it is often misdiagnosed as eczema and dermatitis in the early stage. Surgical resection is the first choice for treatment. Large skin lesions， positive margins， lymph node metastases， aggressive tumor growth， and distant metastases are important high-risk factors that affect tumor recurrence and patient prognosis.
　　Key words：Extramammary Paget 's disease;Relapse;Tumor-free survival;Risk factors;Prognosis 　　乳腺外Paget's病（extramammary Paget's disease，EMPD），又称乳腺外湿疹样癌，是一种较为少见的皮肤恶性肿瘤。1874年由Paget J[1]首次描述了15例乳头乳晕区慢性湿疹患者，2年内均确诊为乳腺癌，1889年Crocker H [2]首次提出Paget's病（PD）这个概念。EMPD好发于阴囊、外阴、阴茎、会阴及肛周等部位，主要表现为瘙痒、红斑、疼痛、糜烂、渗液及皮屑等。该疾病早期容易被误诊为湿疹、皮炎等皮肤病，延误治疗。本研究回顾性分析了2009年1月～2019年8月本院收治的41例EMPD患者的病历资料，拟探讨乳房外Paget's病的临床特点、复发的危险因素及影响预后的因素。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料  本研究收集2009年1月～2019年8月重庆医科大学附属第一医院诊治的41例EMPD患者，均由病理确诊。其中男性34例，占82.93%，女性7例，占17.07%，男女比例为4.86∶1。确诊年龄50～85岁，平均确诊年龄（71.51±9.49）岁，年龄>70岁者25例，占60.98%;病程3个月～10年，中位病程3年，病程>3年者20例，占48.78%。
　　1.2方法  收集所有患者的病历资料，包括性别、发病年龄、病程、发病部位、病损面积、手术切缘、组织病理、淋巴结转移状态、并发肿瘤、复发情况及预后等，所有患者均有进行电话随访，研究截止2019年8月，其中失访4例。
　　1.3评价指标及标准  分析發病年龄、性别、病程、病灶面积、手术切缘、肿瘤细胞有无浸润、病理切缘是否阳性、有无淋巴结转移以及有无附属器官肿瘤与其预后的关系，预后情况通过患者无病生存期（disease free survival，DFS）来表现，即患者生存时间，定义为从诊断之日到第1次复发（或死亡）之日，或直到最后1次随访之日（或因其他疾病死亡）无复发之时[3]。
　　1.4统计学处理  采用SPSS 19.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，不符合正态分布的计量资料以中位数表示，组间比较采用t检验，计数资料以（%）表示，比较采用？字2检验。使用Kaplan-Meier曲线估计患者DFS，并用Log-rank检验分析各组预计DFS率的差异，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1患者皮损特点  单发病灶共39例，其中24例病损位于阴囊，3例位于阴茎，5例位于外阴，4例位于会阴部，2例位于肛周，1例位于右侧腹股沟区;多发病灶共2例，1例病损位于阴茎部位及双侧下腹部，1例病损位于大小阴唇、阴蒂及肛门前。41例患者中有6例（14.63%）无瘙痒及疼痛，25例（60.98%）伴瘙痒，6例（14.63%）伴疼痛，4例（9.76%）同时伴有瘙痒及疼痛。41例患者全部有局部红斑，15例（36.59%）伴有皮屑，见图1;皮损糜烂破溃伴渗液者26例（63.41%），皮损无破溃渗液者15例（36.59%）。皮损常呈不规则形，面积1～266 cm2，中位面积30 cm2，皮损面积≤30 cm2者21例（51.22%），皮损面积>30 cm2者20例（48.78%），两组预计DFS率比较，差异有统计学意义（？字2=4.169，P<0.05），见图2。
　　2.2诊治经过  41例患者中27例（65.85%）曾误诊为湿疹或皮炎，予以外用药物治疗，其中2例（4.88%）肛周患者外院予高锰酸钾溶液坐浴后出现肛周皮肤糜烂及渗液，经久不愈。38例（92.68%）患者接受手术切除治疗，其中1例（2.63%）接受术后化疗，3例（7.89%）接受术后放疗，2例（5.26%）接受术后光动力治疗;2例（4.88%）未接受治疗，1例（2.44%）仅接受光动力治疗。38例手术患者中，手术切缘为0.5～4 cm，中位切缘1 cm，按照手术切缘分为A组：切缘≤1 cm，共20例;B组：切缘1～2 cm，共12例;C组：切缘>2 cm，共6例，各组预计DFS率比较，差异无统计学意义（？字2=0.517，P>0.05）。
　　2.3病理类型比较  根据38例患者术后病检，将Paget细胞仅局限于皮内的21例患者设为无浸润组（A组），将Paget细胞侵及真皮层或附属器的17例患者设为浸润组（B组）。B组发病年龄为（70.41±11.10）岁，与A组发病年龄（71.00±8.26）岁比较，差异无统计学意义（t=0.182，P>0.05），A组病程为（1.76±0.89）年，较B组病程的（1.47±0.51）年长（t=1.20，P<0.05）。B组死亡病例共4例（23.53%），A组无病例因此病死亡，根据K-M曲线分析，A组的存活时间整体高于B组，见图3。两组DFS率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。38例手术病例中病理切缘阳性者6例（14.63%），术后6例全部复发，其中3例（50.00%）出现全身多处转移并死亡;切缘阴性者32例（75.4%），术后2例复发，1例死亡。切缘阴性患者整体生存率高于切缘阳性患者。切缘阳性患者与切缘阴性患者DFS率比较，差异有统计学意义（P<0.05），见图4。
　　2.4特殊病例  41例患者中有4例（9.76%）伴有附属器肿瘤，3例病理提示低分化腺癌，其中1例有乳腺癌手术史，3例患者分别于术后3、20、29个月出现全身多处转移并死亡。1例患者病灶位于肛周，电子结肠镜检查未见肠道肿瘤，术后病理提示肛周粘液腺癌伴皮肤Paget's病;术后18个月出现血便，电子结肠镜检查见肛管一侧组织明显隆起、充血、糜烂，取组织送病检示“肛管腺癌”，行经腹直肠癌根治术（Miles手术），患者术后随访1年未复发。
　　2.5预计DFS率分析  41例患者随访时间1～98个月，中位随访时间35个月。无瘤生存病例33例（80.49%），复发8例（19.51%），其中死亡患者4例。根据Kaplan-Meier生存曲线，41例患者总预计1、3、5年无瘤生存率分别为97.3%、88.8%、69.3%，见图5。单因素变量分析显示，皮损面积大、淋巴结转移、肿瘤细胞浸润、病理切缘阳性、伴有附属器肿瘤均可降低EMPD患者预计DFS率，见表1。 　　3讨论
　　乳腺外Paget's病是一种较为少见的恶性程度较低的皮肤恶性肿瘤，发生频率远低于乳腺Paget病（MPD）[4]。19世纪晚期，Paget J[1]描述了与乳腺癌相关的乳头溃疡，Crocker H[2]报道第1例阴囊和阴茎的溃疡，并将相关的皮肤病变被称为乳房外派杰特病（EMPD）。EMPD好发于肛周和外阴，其次可能出现于阴囊、阴茎、腋窝和外耳道，在面部、膝、腹部和食管等部位较为罕见，主要症状为瘙痒、红斑、皮屑、疼痛等[5]。高加索人群中以女性发病多见，而亚洲人群中男性发病多见[6]。本研究41例患者中男性患者34例，男女比例为4.86∶1，符合亚洲人群男性发病较多的特点。Paget's病（PD）的病因尚不完全清楚，目前主要有以下4种说法：①Paget细胞（PC）来自皮肤附属器肿瘤，如外分泌腺、顶浆分泌腺，因为PC和汗腺细胞在结构和生化方面具有相似之处，且Paget's病常好发于汗腺较丰富的部位;②PC起源于乳头的Toker细胞或表皮内异位汗腺上皮细胞[7];③PC来自临近器官的肿瘤细胞在表皮内的播散，如外阴Paget's病与直肠癌等[4];④PD是一种皮肤原位癌，病程中逐渐向下浸润生长。
　　Cohen JM等[8]研究显示，Paget's病的皮损部位影响疾病的特异性生存。也有报道显示发生于肛周的EMPD是直肠或肛门恶性肿瘤的一个危险因素，Karam A等[9]的流行病学研究指出了EMPD与结直肠恶性肿瘤的高相关性。本研究中1例肛周粘液腺癌伴Paget's病患者术后1年发现直肠肛管腺癌，提示确诊Paget's病的患者应同时检查有无临近器官[13]Hendi A，Brodland DG，Zitelli JA.Extramammary Paget's disease：Surgical treatment with Mohs micrographic surgery[J].Journal of the American Academy of Dermatology，2004，51（5）：767-773.
　　[14]Ohara K，Fujisawa Y，Yoshino K，et al.A proposal for a TNM staging system for extramammary Paget disease：Retrospective analysis of 301 patients with invasive primary tumors[J].J Dermatol Sci，2016，83（3）：234-239.
　　[15]Bae JM，Choi YY，Kim H，et al.Mohs micrographic surgery for extramammary Paget disease：A pooled analysis of individual patient data[J].Journal of the American Academy of Dermatology， 2013.68（4）：632-637.
　　[16]郭亮儂，刘小青，李航，等.乳房外Paget病75例临床病理特点分析[J].中华医学杂志，2015，95（22）： 1751-1754.
　　[17]Cooper SM，Matin R.Screening for associated malignancies in vulval Paget disease clarified[J].Br J Dermatol，2018，179（6）：1242.
　　收稿日期：2019-10-15;修回日期：2019-11-17
　　编辑/肖婷婷
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