原料药企业药品GMP认证检查缺陷分析

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　　【摘要】 研究目的：通过对辽宁省原料药生产企业GMP认证检查中发现缺陷的分析，推進原料药企业对GMP的理解，提高企业的管理水平。主要方法：对2018年至2019年辽宁省原料药企业药品GMP认证检查中发现的缺陷进行统计分析，对主要问题进行分类总结。结果与结论：通过对缺陷进行分析发现，原料药企业在质量控制与质量保证、文件管理、附录等方面的管理较为薄弱，建议原料药生产企业务实人员培训，做好物料管控、确认与验证及文件管理工作，重视变更和偏差管理，提高质量意识。
　　【关键词】 原料药;GMP认证;高频缺陷
　　Abstract： Objective： Through the analysis of the defects found in the Good Manufacture Practice（GMP） certification inspection of active pharmaceutical ingredients（API） manufacturers in Liaoning Province ， promote the understanding of GMP by manufacturers.. Methods：Statistical analysis was performed on the defects found in the GMP certification inspection of Liaoning Province from 2018 to 2019， and the defect items in the GMP certification inspection were classified and summarized.Results and Conclusion： API manufacturers are weak in quality control and quality assurance， document management， appendices， etc.， .， it is recommended to implement the training of operators in every personnel; strengthen the materials supervision; improve the confirmation and verification; pay attention to details and do a good job of confirmation and verification; systemize document management and standardize record filling; attach importance to change and deviation management， and improve quality awareness.
　　Key words： active pharmaceutical ingredients;GMP certification;main defects
　　本文对2018年至2019年辽宁省原料药企业药品GMP认证检查工作中发现的高频缺陷进行针对性的分析，并提出相应的改进措施和建议，为原料药企业GMP实施的规范性提供参考。
　　1 认证检查情况概述
　　2018年至2019年，辽宁省认证审评院共接收原料药企业新修订药品GMP认证申请16家次。发现缺陷项目总计136项，其中严重缺陷0项、主要缺陷6项，一般缺陷130项，主要缺陷及一般缺陷分别占总缺陷的4.4%、95.6%;具体见图1。
　　缺陷数量居前三位的章节分别为质量控制与质量保证、文件管理、其他（含原料药、计算机化系统、确认与验证附录），数量分别为37项、35项以及22项，分布情况见图2。
　　认证现场检查各章节缺陷数量
　　2 缺陷项目描述与分析
　　2.1 质量控制与质量保证部分
　　2.1.1 质量控制方面
　　质量控制实验室的相关记录不规范或记录不全面，典型缺陷举例如下：
　　1）某品种成品批检验记录中【鉴别】项红外图谱中未体现采集时间信息。
　　2）0.1 mol/L硫代硫酸钠滴定液配制记录未按《滴定液管理规定》进行F值计算。
　　3）某原料成品批检验记录中，含量测定项下未设置样品和对照品的具体稀释步骤及对照品称量项目。
　　4）部分批检验记录记载的信息不全，如：熔点测定项未记录样品的制备过程;含量测定项未记录实验室温度。
　　5）对氮气贮罐的氮气定期监测含氧量，并通过氧含量计算氮气纯度，此计算方法不准确。
　　2.1.2 稳定性考察存在不足
　　1）长期实验留样某品种台账显示剩余12瓶，实际检查中发现剩余6瓶，与台账不符;
　　2）《某原料中间产品稳定性考察方案》中，中间体1及中间体2的稳定性考察周期均为18天，但工艺规程规定中间体1暂存时限为1个月，中间体2暂存时限为12个月，缺乏数据支持。
　　2.1.3 质量保证方面
　　2.1.3.1 规程不能指导实际操作
　　1）辅料蔗糖比旋度测定未注明取样量和操作过程;
　　2）红外鉴别项未附红外标准图谱;
　　3）企业未建立关于修改积分参数和进行手动积分的色谱系统积分操作规程;
　　4）企业《化工原料取样操作程序》未规定在风险评估的基础上选取有代表性的样品进行取样（例如，未考虑运输途中的最差条件）。
　　2.1.3.2 变更、偏差管理不到位
　　1）物料供应商发生变化时，企业进行了供应商审计和评估批准，但质量标准中检验指标发生变化时，企业内控标准未调整。如：甲胺盐酸盐，供应商为常州某所，内控标准：未设干燥失重检测项，生产厂家检验报告单中有该检测项目; 　　2）精馏塔加热方式由导热油加热变更电加热，个别文件未及时变更，如：某车间精馏系统确认文件中未包含精馏塔电加热确认内容;
　　3）《偏差和纠正预防措施管理规程》未对重复出现的偏差如何处理进行规定。
　　2.1.3.3 供应商管理方面存在不足
　　1）参与反应的关键物料未作为主要物料纳入现场审计范围;
　　2）企业确定的合格供应商中，部分供应商长期未发生购进业务，但企业管理文件中未明确此类供应商的审计、评估方式;
　　3）企业供应商审计人员缺少化工专业知识的培训。
　　2.1.3.4 缺陷分析
　　企业首先要加强质量控制与质量保证意识，不论质量控制实验室还是车间生产，文件的起草、审核、批准等管理过程及实施过程中详尽的记录，目的是为了保证原料药生产过程的质量可控性和可追溯性。企业应确保所有人员正确理解并执行生产工艺、质量标准、检验方法，避免偏差的产生，对已经发生的偏差按程序报告、记录、调查、处理并采取纠正措施和预防措施。
　　2.2 附录部分
　　在新修订药品GMP正文的基础上，国家食品药品监督管理总局陆续发布了《确认与验证》、《计算机化系统》等附录，完善了GMP的架构，细化了质量管理的要求。原料药生产企业由于起始物料多、生产工艺比较复杂，附录有针对性的提出了更详细、更深层的执行标准，是对原料药生产企业的质量管理的挑战，也是原料药企业生产管理和质量管理的薄弱环节。在近两年对原料药企业的检查中，原料药附录、计算机化系统附录、确认与验证附录中发现的缺陷项目共计22项，占一般缺陷项目总数的25.7%。
　　2.2.1 原料药附录方面
　　2.2.1.1 杂质档案、溶媒回收方面
　　1）企业建立了回收溶剂的内控质量标准并定期检验，但未建立原料药的杂质档案;
　　2）生产过程中对回收丙酮和回收正己烷的密度进行控制，但无使用周期或最多使用批次的相关规定。
　　2.2.1.2 清洁验证、防止交叉污染方面
　　1）《原料车间多品种共线生产质量风险评估》中描述“共线生产的品种彼此间不存在反应或毒性”的结论缺乏科学依据，另报告中缺少共线品种防止交叉污染的措施评估;
　　2）二维混合机清洁验证方案中未指明清洁参照物;
　　3）从正沸接收罐放料口用敞口的铝桶接收成品，无避免污染的措施。
　　2.2.1.3 文件规定与实际不一致
　　1）《某原料药工艺规程》未规定0.45 μm、0.22 μm过滤器的使用次数、压力等相关要求;现场检查时某原料药加甲醇时即开启氮气保护，与工艺规程规定的加入精左盐完全溶解后开启氮气保护不一致;
　　2）某原料药工艺规程中描述的部分工序的工艺参数描述不具体，例如：“粗品精制工序规定将精制罐内物料冷却至5 ℃以下结晶至少0.5小时”，未规定温度和时间范围。
　　2.2.1.4 缺陷分析
　　辽宁省原料药生产企业在原料药附录执行过程中存在的缺陷主要表现在工艺规程描述不具体、清洁验证不规范、杂质档案未建立、溶媒回收使用次数未规定等方面。工艺规程描述的不具体会造成操作规程及相关批记录上的内容存在相应问题，对产品的质量控制和质量保证存在风险，应加强管理;原料药生产企业使用的溶媒可以回收套用，但是需要针对其回收使用的次数进行验证，方可保证产品的质量;原料药生产企业设备的清洁验证方面的概念还不够清晰。清洁验证方案应该明确清洁目标，即：在哪些生产设备中，残留物是什么，残留物的水平、清洁方法、清洁标准、取样方法、分析方法都需要描述清楚;验证报告中要有清洗样品测试结果及其结果分析和汇集，清洗执行和分析检测的偏差都需要解释并说明原因，检测清洁后残留物量的分析方法应经过验证。
　　2.2.2 计算机化系统附录
　　2.2.2.1 计算机化系统文件制定不全面
　　1）《计算机化系统管理规程》未对删除或弃用数据进行相关规定;
　　2）《成品运输确认报告》中未对冷链物流公司的温控数据进行收集汇总。
　　2.2.2.2 權限及相关设置不清晰
　　1）企业质量负责人没有使用和管理计算机化系统（审计追踪功能）的职责权限;
　　2）《化验室计算机化系统权限账户密码管理及电子数据备份管理》未规定纸质版和电子版哪个是主数据。
　　2.2.2.3 缺陷分析
　　计算机化系统作为药品质量风险管理的一部分，风险管理应该贯穿计算机化系统的生命周期全过程;计算机化系统的验证是计算机化系统管理的基础，其验证包括应用程序的验证和基础构架的确认，其科学的风险评估应当充分考虑计算机化系统的适用范围和用途，且在计算机化系统的生命周期内保持其验证状态;通过验证制定相应的操作规程并对相关的人员进行培训;计算机化系统的文件管理应该遵从GMP文件管理程序，文件的变更应该得到及时的审核、批准;记录应该具有可追溯性，且真实可靠。对于原料药企业来说，计算机化系统方面的缺陷多数体现在计算机化系统的验证、数据的审计追踪，数据完整性及文件管理等方面的问题。企业应当根据实际生产和检验过程中使用到的计算机化系统进行分类和评估，确保所采取的措施复核GMP的规定。
　　2.2.3 确认与验证附录
　　2.2.3.1 验证数据不充分
　　确认与验证部分缺陷主要表现在验证数据不充分，典型缺陷如下：
　　1）《离心机性能确认》中未明确干燥失重限度标准;
　　2）企业未按照《验证管理SOP》规定，按期开展品种工艺再验证;
　　3）工艺验证方案部分参数未设置，如：未设置酰化滴加温度。
　　2.2.3.2 缺陷分析
　　确认与验证是GMP的重要组成部分，部分企业验证管理不规范，不能正确理解确认与验证的意义。原料药生产设备验证与工艺验证是原料药生产企业执行GMP的核心部分，工艺参数、工艺规程、生产操作规程及批生产记录等的制定均依据验证的结论结果，充分的验证可以减少或避免原料药生产过程中产生的偏差，保证药品质量持续稳定。应采取风险评估的方式确定工艺验证方案，工艺验证执行中做好记录，如验证过程中出现偏差要依据相应偏差管理规程进行偏差处理，最终确定准确的工艺参数范围。 　　2.3 文件管理部分
　　从近两年GMP实施情况看，原料药生产企业“重生产、轻质量”的情况得到一定改观。企业基本已经建立质量管理体系并初步运行，但是仍有一部分企业的文件管理水平存在缺陷，主要体现在文件制定脱离生产实际、不按照文件执行等问题。在文件管理环节共计发现35项一般缺陷，占一般缺陷总数16.2%。
　　2.3.1 规程类文件不能指导实际生产活动
　　1）生产操作规程中规定：反应10-11小时，补加新鲜的A物料10-20公斤，继续反应，反应温度又逐渐降低，此操作约2小时一次，共补加新鲜的A物料120公斤，是否需要移出生成的低沸物，描述不清晰;补加的120公斤的A物料是否包括第一次补加A物料，描述的不清晰;
　　2）生产工艺中部分需要调控温度的操作，在工艺规程表述中方式不清晰、确切，如降温到某某度表述为降温某某度;
　　3）工艺规程表述不到位，指导不明确，如成品批（商品批）为多亚批总混而成，但工艺规程中显示的处方量为每亚批原料用量，亚批的重复操作未在规程中表述（未发现实际生产不符合）。
　　2.3.2 记录内容不全面，缺少主要关键项目
　　2.3.2.1 未及时填写记录或记录填写错误
　　1）原料批检验记录中含量测定项公式错误，未按无水物计算含量（含量测定结果符合规定）;
　　2）《成盐岗位操作记录》缺少加入活性炭后压滤器检漏过程的记录;冷却析出和开启搅拌的顺序描述有误;
　　3）《***成盐岗位操作记录》缺少对溶解结果的判断记录。
　　2.3.2.2 批生产记录不规范
　　1）批记录未记录所用原料的化验单，无设备清洁合格证;
　　2）精制乙酸乙酯只记录了蒸馏时间、温度，未记录真空度;蒸馏终点判断不明确，只描述在-0.06～0.09 mpa真空度下减压蒸馏。
　　2.3.2.3 缺陷分析
　　文件管理方面的缺陷主要表现在工艺规程、操作规程、年度质量回顾分析报告等管理规程以及相关记录上，文件规定或描述的内容不完整或不符合规范要求，不能确保质量管理系统的有效性，新修订药品GMP强化了文件的管理，目的在于保证文件的合法性、权威性、系统性、有效性。应加强文件规范管理以确保质量控制和质量保证方面的管理更加完善。
　　3 提升原料药生产企业GMP管理水平的建议
　　做好原料药生产企业的GMP实施工作，是一项长期而具有挑战性的工作。通过对上文缺陷项目的总结分析，可以发现原料药生产企业在GMP实施中存在的某些共性问题，针对这些共性问题，结合原料药的自身特性，本文提出了以下建议，以提升企业的管理水平。
　　3.1 加强人员培训，提升人员素质
　　实施药品GMP，人员是关键因素。GMP的各个环节均需要“人员”的参与与执行。原料药的生产与其他的药物制剂生产有本质上的区别，原料药生产其实是一个化学反应过程，化学反应中起始物料、环境以及设备的差异都会直接对产品质量和收率产生影响。如滴加、萃取、浓缩等操作更多依靠的是人员对反应温度、速率、现象、终点的判断[1]。而这种判断是建立在长期有针对性的培训而形成的一种经验。因此，应加强对操作人员培训，并注重培训效果。
　　针对原料药生产企业培训工作应着重于以下几点：1）加强人员管理，专人进行培训。，培训人员需熟悉每种原料药产品特性，制定不同岗位、不同层次有针对性的培训计划，严格落实培训制度与培训内容;2）培训内容应全面且有针对性。内容应包括合成工艺、化工物料等方面的专业知识;3）落实培训效果，量化考核指标。应将培训作为员工主要工作内容之一，并体现在绩效考核中，并将培训资料以月度或季度为周期进行归档留存[2]。
　　3.2 重视变更和偏差管理，提高质量意识
　　原料药生产工艺十分复杂，少则几步，多则几十步，关键工序的质量控制与杂质的种类与数量密切相關，另外生产设备及关键参数也对原料药质量产生至关重要的影响。随着制药行业的不断发展，制药设备的不断更新，企业需要结合品种的不同特点，实时关注生产过程中的各种异常情况，积极调查与应对，不断累积数据，用以提升过程控制能力与产品质量。应加强变更控制、偏差管理、超标调查等方面的培训。质量管理部门应加强对检验数据和检验记录的复核，出现偏差迅速进行偏差处理，并且对检验记录进行全过程审核，包括对照品的批号、来源、纯度及计算方法审核。
　　3.3 文件管理系统化，记录填写规范化
　　文件是质量保证系统的基础要素，是药品生产企业实施GMP的依据与行为准则。一个有效的文件管理体系可以分为四级文件：一级文件为质量方针与质量目标，二级文件为质量管理文件，三级文件为操作规程，四级文件为质量记录。要形成规范的文件管理体系，必须明确各个部门职责和岗位职责，配备有经验的生产和质量管理人员，统一协调文件的编制、修订、批准，形成长效机制，才能逐步建立有效的文件管理体系[3]。企业应当按照生产品种的特点，形成有实际指导意义的文件体系，做到“记你所做的，做你所写的”，真正的将文件体系与实际生产相结合，不断在实践中提升和优化文件体系[4]。
　　3.4 注重细节，有针对性做好确认与验证工作
　　验证一直被认为是药品生产企业实施GMP认证过程之中的薄弱环节[5]。近年来由于药品GMP的实施。各类指南的发布，极大地提高了原料药验证管理的水平。但是结合目前的检查情况来看，原料药生产企业还应从以下几个方面加强验证管理：1）充分认识到验证工作的重要性，根据生产和质量管理的实际情况科学制定验证计划、编制验证方案，同时重视原始数据的搜集、分析和评价以及验证工艺的偏差处理，做好验证文件的归档保存[6]。2）除了厂房设施、生产工艺、分析方法等日常验证工作之外，还应结合原料药生产实际，有针对性的开展验证工作。如溶剂回收使用，应充分评估溶剂回收的用途，制定合适的质量标准、监控回收溶剂中杂质的含量，通过验证确认回收方法与回收溶剂用于原料药生产的可能性[7]。 　　3.5 提升安全管理意识，贯彻执行生产全过程管理
　　原料药生产使用的起始物料多数为化工原料，大部分具有一定的毒性;部分普通原料药的生产批量较大，使用的起始物料种类多，数量大;部分工序涉及的反应为放热反应，风险系数较高，建议加强安全管理，提升风险意识，定期开展安全检查工作，对风险系数高的危险操作实行全面监控，不断强化操作人员防范意识，严格按照工艺规程进行原料药生产[8，9]。不仅保证所生产产品的安全性、有效性，更要保证生产环节的安全性。
　　4 结语
　　根据新版的药品管理法，药品GMP认证这种许可形式已经退出历史舞台，但是药品认证检查从来不是目的，而是有效保证药品质量的一种手段。伴随GMP的不断发展，原料药生产企业应持续结合自身的实际情况，规范各项药品生产管理活动，确保企業能够始终如一的生产出安全有效的产品。
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　　【作者简介】
　　李想（1994-），女，硕士研究生，研究方向为药事管理学;高永宝（1966-），男，高级工程师，学士，研究方向为药物合成;王璐（1985-），女，副主任药师，硕士，研究方向为药物制剂;王晓（1986-），男，主管药师，硕士，研究方向为药事管理与法规。
　　通讯作者：魏晶（1963-），女，教授，硕士研究生导师，博士，研究方向为药品、医疗器技术监管研究与安全性评价。
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