复方丹参滴丸联合胺碘酮治疗心律失常效果的Meta分析

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　　[摘要] 目的 對复方丹参滴丸联合胺碘酮治疗心律失常的临床效果和安全性进行系统评价。 方法 检索Cochrane Library、中国生物医学文献光盘数据库（CBM）、Clinicaltrials.gov、PubMed、Embase、Medline、CNKI、万方数据库、维普全文电子期刊（VIP），收集从建库至2018年9月关于复方丹参滴丸联合胺碘酮治疗心律失常的临床随机对照试验，依据纳入及排除标准由2名研究员独立完成检索与文献的资料提取，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。 结果 最终纳入13篇研究文献，共涉及1178例受试者其中590例患者采用复方丹参滴丸联合胺碘酮治疗，588例患者采用胺碘酮治疗。复方丹参滴丸联合胺碘酮与单纯应用胺碘酮治疗心律失常比较，其临床疗效[RR = 1.21，95%CI（1.16，1.27），P < 0.00 001]更好，且室性早搏[MD = -178.09，95%CI（-201.94，-154.25），P < 0.00 001]、房性早搏[MD = -119.14，95%CI（-134.21，-104.06），P < 0.00 001]、交界性早搏[MD = -54.88，95%CI（-68.61，-41.59），P < 0.00 001]次数均减少，不良反应发生率更低[RR = 0.28，95%CI（0.13，0.60），P < 0.00 001]，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 与单用胺碘酮比较，应用复方丹参滴丸联合胺碘酮治疗心律失常的临床效果更加显著，安全性更高。但由于纳入的文献质量普遍偏低，上述结论仍需更多高质量的随机对照实验作为论据加以证实。
　　[关键词] 心律失常；复方丹参滴丸；胺碘酮；系统评价
　　[中图分类号] R541.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）04（c）-0113-06
　　[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Compound Danshen Dropping Pills combined with Amiodarone in the treatment of arrhythmia. Methods Cochrane Library， CBM， Clinicaltrials.gov， PubMed， Embase， Medline， CNKI， Wanfang database， VIP full-text electronic journals （VIP） were searched by computer， and randomized controlled trials of Compound Danshen Dropping Pills combined with Amiodarone in the treatment of arrhythmia were collected from the database to September 2018. Randomized controlled trials of arrhythmias were performed by two researchers independently according to inclusion and exclusion criteria. Meta analysis was performed by RevMan 5.3 software. Results Finally， 13 studies were included， involving 1178 subjects including 590 patients of Compound Danshen Dripping Pills combined with Amiodarone trenatment and 588 patients of Amiodarone treatment. Compared with Amiodarone alone， Compound Danshen Dripping Pills combined with Amiodarone has better clinical efficacy [RR = 1.21，95%CI（1.16，1.27），P < 0.00 001] and ventricular premature beats [MD = -178.09，95%CI（-201.94，-154.25），P < 0.00 001]， atrial premature beats [MD = -119.14，95%CI（-134.21，-104.06），P < 0.00 001]， borderline. Sexual premature beats [MD = -54.88， 95%CI（-68.61，-41.59），P < 0.00 001] frequency were reduced， the incidence of adverse reactions was lower [RR = 0.28，95%CI（0.13，0.60），P < 0.00 001]， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Compared with Amiodarone alone， Compound Danshen Dropping Pills combined with Amiodarone has more significant clinical effect and higher safety in the treatment of arrhythmia. However， due to the low quality of the included literature， the above conclusions still need to be supported by more high quality randomized controlled trials. 　　[Key words] Arrhythmia； Compound Danshen Dropping Pills； Amiodarone； System Evaluation
　　心律失常是因窦房结异常激动出现的心搏频率或节律异常[1]。临床占60%～70%的类型是心衰和心梗后合并的潜在恶性心律失常[2]。该病预后与其病因诱因和血流动力障碍相关，临床上约有50%的心脏猝死与心律失常相关[3]。复方丹参滴丸是由丹参、三七、冰片组成的中药制剂，主要用于改善心血管功能、缓解心绞痛[4]，在临床上多用于冠心病而非心律失常。胺碘酮是临床上广泛应用的抗心律失常药，因副作用较大目前被列为了二线药物[5]。目前有将复方丹参滴丸联合胺碘酮应用于心律失常患者的研究，效果明显，但少有系统评价其效果和安全性者。本研究旨在运用循证医学的方法对其治疗心律失常的效果和安全性进行系统评价，为临床应用提供依据。
　　1 资料与方法
　　1.1 文献检索
　　检索Cochrane Library、中国生物医学文献光盘数据库（CBM）、Clinicaltrials.gov、PubMed、Embase、Medline、CNKI、万方、维普（VIP）。检索时间均为建库至2018年9月。检索策略：采用主题词、关键词和自由词联合形式检索。中文检索词：复方丹参滴丸、心律失常、心房颤动、心房扑动、早搏、期前收缩、心脏传导阻滞、预激综合征、心室扑动、心悸、随机、系统评价、Meta分析等。英文检索词：Compound Danshen Dropping Pills、Fufang danshen diwan、Arrhythmia、Arrhythmia cordis、Atrial Fibrillation、 Auricular fibrillation、Atrial Flutter、Premature Beat、Presystole、Cardiac Conduction Block、Heart block、Preexcitation Syndrome、Ventricular Flutter、Palpitation、Randomization、Systemic Evaluation、Meta-analysis等。
　　1.2 文献纳入标准
　　①研究性质：随机对照研究（RCT）。②研究对象：符合心律失常诊断标准者[6]；或符合中医心悸怔忡诊断标准者[7]。③干预措施：治疗组：复方丹参滴丸或联合胺碘酮；对照组：胺碘酮。④结局指标：主要为临床疗效，次要为心电图改善程度及不良反应发生率。临床疗效与心电图改善程度分为显效、有效、无效三个标准[6]。显效：自觉症状基本消失，心脏听诊2 min早搏减少90%以上；有效：自觉症状基本消失，心脏听诊2 min早搏减少50%～90%；无效：自觉症状、心脏听诊以及心电检查均无好转。本研究将“显效”与“有效”病例数相加称为“有效”，所纳入文献采用评价标准一致，合并讨论有意义。
　　1.3 文献排除标准
　　①动物实验；②临床个案报道；③非临床研究文献；④重要资料不全且无法获得的文献；⑤治疗组的干预措施进行了对照组未使用的其他治疗方法；⑥对照组中无干预措施；⑦未设计对照组；⑧重复发表文献。
　　1.4 文献质量评价
　　采用Cochrane手册5.0.2推荐的偏倚风险评估工具评估文献质量，评价标准包括：①随机序列产生的方法；②分配隐藏；③是否对患者、试验人员实施盲法；④是否对结局评估者实施盲法；⑤结局数据完整性；⑥选择性报告；⑦其他偏倚。将文献质量分为3个等级，由高到低分别评为A/B/C级，具体分级详见表1。此过程由2位评价者独立进行，讨论仍不能达成一致时由第三位评价者协助评价。
　　1.5统计学方法
　　采用Revman 5.3软件进行统计分析。二分类资料用相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）为效应量；首先评估异质性，根据P值和I2值判断异质性大小。如果研究无异质性（P > 0.1，I2<50%），采用固定效应模型；若研究具有异质性（P ≤ 0.1，I2≥50%），采用随机效应模型。异质性较大，应进行敏感性分析或者进行描述性分析。研究数量>5，用漏斗图分析是否存在发表偏倚。
　　2 结果
　　2.1 检索结果
　　2.1.1 文献筛选流程
　　通过计算机检索，共检索出相关文献189篇，最终纳入13项[9-21]研究，共涉及1178例受試者。详细流程见图1。
　　2.1.2 纳入文献的基本信息
　　所纳入的13篇文献[9-21]均为正式期刊发表的中文论文，2篇文献[10-11]治疗组为复方丹参滴丸；11篇[9，12-21]治疗组为复方丹参滴丸联合胺碘酮。见表1。
　　2.1.3 纳入文献的质量评估
　　所纳入的13篇研究[9-21]均为中文RCT，1篇[21]文献按照随机数字表分组，1篇文献[18]提及双盲法。2篇[18，21]文献评级B级为高质量研究，11篇[9-17，18-20]文献评级C级为低质量研究。见表1、图2～3。
　　2.2 临床疗效评价
　　2.2.1 临床症状疗效
　　共纳入13项研究[9-21]，无异质性（P = 0.98，I2 = 0%），采用固定效应模型进行Meta分析[RR = 1.21， 95%CI（1.16，1.27），P < 0.000 01]，说明使用复方丹参滴丸联合胺碘酮治疗心律失常时效果优于仅使用胺碘酮治疗。见图4。
　　2.2.2 心电图疗效
　　2.2.2.1 室性期前收缩疗效 共纳入6项研究[12-13，15-16，19，21]，无异质性（P = 0.85，I2 = 0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果：使用复方丹参滴丸联合胺碘酮有效减少了室性早搏数量[MD = -178.09，95%CI（-201.94， -154.25），P < 0.000 01]，差异有统计学意义。见图5。 　　2.2.2.2 房性期前收缩疗效 共纳入6项研究[12-13，15-16，19，21]，无异质性（P = 0.99，I2 = 0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果：使用复方丹参滴丸联合胺碘酮更有效地减少房性早搏数量[MD = -119.14，95%CI（-134.21， -104.06），P < 0.000 01]，差异有统计学意义。见图6。
　　2.2.2.3 交界性期前收缩疗效 共纳入6项研究[12-13，15-16，19，21]，各研究间具有异质性（P = 0.02，I2 = 64%），采用随机效应模型进行Meta分析[MD = -54.88，95%CI（-68.16， -41.59），P < 0.000 01]。对这些研究进行敏感性分析，通过逐篇排除文献后发现，当删除叶勇等[19]的研究后，其余研究有同质性（P = 0.8，I2 = 0%），说明叶勇等[19]的文献数据是异质性来源。见图7。
　　2.3 安全性分析
　　共6篇文献[9-11，14，17，20]描述了不良反应的情况。其中治疗组出现胃肠道不适者共3例，头晕共3例；对照组出现胃肠道反应者共15例，头晕共8例，皮疹共2例[RR = 0.28，95%CI（0.13，0.60），P < 0.000 01]，证明复方丹参滴丸与胺碘酮联合应用安全性更高。见图8。
　　2.4 发表偏倚
　　进行漏斗图发表偏倚的分析，显示研究文献以垂线为轴分布对称度较低，提示在心律失常的临床疗效的比较中可能存在发表偏倚。
　　3 讨论
　　心律失常是人群致死的主要原因[22]，故其治疗需要引起重视。孔建晓[23]研究发现中药丹参可以有效改善心律失常症状。在临床中以丹参为主药的复方丹参滴丸在治疗冠心病方面已有广泛应用，但在心律失常的治疗中并未推广。自1998年复方丹参滴丸已纳入《中华人民共和国药典》[24]，其中使用的中药丹参、三七和冰片已经过质量控制。君药丹参、臣药三七与佐药冰片共奏活血化瘀、理气止痛之效。丹参所含丹参酮ⅡA、丹参素，具有Ca2+阻滞剂的作用，可防止细胞内钙离子过度内流所引发的细胞损伤，抑制炎性细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生[25]，可保护心肌，明显降低心肌细胞中脂质过氧化脂（LPO），提高超氧化物歧化酶（SOD）含量，防止缺血缺氧[26]；三七含有三七皂苷，能够提高心肌不应期的一致性，消除折返以终止折返通路，从而抗心律失常；冰片中龙脑可消炎、镇痛[27]。同时也证明复方丹参滴丸可能通过纠正血栓素TXA2/前列环素PGI2的失衡，降低心肌细胞耗氧保护血管内皮功能[28]。临床上治疗心律失常的多数药物，包括胺碘酮等，效果尚可但不良反应明显，通过联合中成药提高疗效并且减轻副作用成为临床用药趋势。
　　本研究共纳入了13项研究[9-21]，分析结果提示复方丹参滴丸联合胺碘酮治疗心律失常临床效果更好，且室早、房早、交界性早搏次数均减少，不良反应发生率更低。由于复方丹参滴丸具有以下作用：①抗氧化、内皮保护作用，抑制斑块形成和内膜增生；②减少心肌耗氧，保护心肌细胞；③抑制血小板聚集；④改善微循环等[29]。因此联合胺碘酮后效果更好，并且各类型早搏的次数更少。安全性方面，文献[30]提示复方丹参滴丸出现的不良反应轻微。本研究纳入的文献研究的评价标准一致，室早、房早、交界性早搏在临床均属于心律失常范疇，评价标准和治疗方式差别较小，因此对其发生次数的降低进行合并讨论有意义，且在进行Meta分析时异质性较低。
　　其他关于复方丹参滴丸联合胺碘酮的Meta分析[31-32]多旨在研究其对冠心病的影响，结果证明治疗有积极作用且不良反应轻微。本研究主要目的在于对比复方丹参滴丸联合胺碘酮与单纯应用胺碘酮对心律失常治疗效果的影响与安全性，旨在拓宽其在治疗心律失常的临床应用范围，此为本研究的创新之处。本研究也存在一定的局限性，即纳入的文献均为小样本中文研究，缺乏高质量的证据。但本研究将复方丹参滴丸联合胺碘酮治疗心律失常的临床效果与安全性做了客观的系统评价，为今后的临床应用提供了一定的依据。
　　综上所述，复方丹参滴丸与胺碘酮联合治疗心律失常具有可靠的理论依据和高安全性。但本系统评价受纳入文献质量的限制，因此该药物的临床应用仍需要通过大样本的随机对照试验进一步验证。因此，在后续研究中应严格遵循临床研究方法，提高研究质量，为临床用药提供更有可信度的循证依据。
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　　（收稿日期：2018-11-22 本文编辑：封 华）
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