新型超分子水杨酸联合米诺环素胶囊与克林霉素磷酸酯凝胶治疗寻常性痤疮疗效观察

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　　[摘要]目的：观察新型超分子水杨酸联合米诺环素与克林霉素磷酸酯治疗寻常性痤疮的临床疗效。方法：选取80例寻常性痤疮患者，随机分为新型超分子水杨酸联合米诺环素与克林霉素磷酸酯组（实验组），阿达帕林联合米诺环素与克林霉素磷酸酯组（对照组），每组各40例，分别于治疗前及治疗后2、4、8、12周观察临床疗效。结果：治疗12周后，两组患者炎性皮损数、非炎性皮损数及总皮损数较治疗前均明显减少。实验组与对照组的治疗总有效率虽无明显差异（P>0.05），但实验组的基愈率明显高于对照组（P<0.05），不良反应（干燥、脱屑、红斑、瘙痒、灼热）发生率低于对照组。从第4周开始实验组的总皮损减少速率明显快于对照组。结论：新型超分子水杨酸联合米诺环素、克林霉素磷酸酯治疗寻常性痤疮效果较好，不良反应少。
　　[关键词]新型超分子水杨酸;米诺环素;寻常性痤疮;克林霉素磷酸酯凝胶;疗效;联合治疗
　　[中图分类号]R758.73+3    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2019）06-0051-05
　　Abstract： Objective  To observe the efficacy of acne vulgaris treated with new supramolecular salicylic acid combined with minocycline and clindamycin phosphate. Methods  A total of 80 patients with acne vulgais were participated in this study. 40 cases were treated with new supramolecular salicylic acid combined with minocycline and clindamycin phosphate （research group）， while the other 40 cases were treated with adapalene gel combined with minocycline， clindamycin phosphate（control group）. The evaluations of the two groups were compared at baseline and after 2，4，8，12 weeks of treatment by a single-blind investigator. Results  After 12 weeks of treatment，both groups showd significant improvement， and both inflammatory as well as non-inflammatory lesions were effectively reduced.  There have not different in total effective rate between research group and control group（P>0.05）， however，  the adverse reaction （dryness，peeling，erythem，burning and itching）of research group was less than control group. In addition， total lesion counts in research group were decreased faster  than control group after 4 weeks of treatment. Conclusion  New supramolecular salicylic acid combined with minocycline and clindamycin phosphate is effective in the treatment of acne vulgaris and is able to be better tolerated than adapalene gel.
　　Key words： new supramolecular salicylic acid; minocycline; acne vulgaris; clindamycin phosphate gel; efficacy; combination therapy
　　痤瘡是一种多因素引起的主要累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，反复发作，多发生于青少年，严重时可影响容貌，给患者造成极大心理负担。因此，积极干预治疗尤为重要。目前尚无治疗所有类型痤疮均可获得明确疗效的单一外用药或口服药物。近年来，笔者尝试采用新型超分子水杨酸联合米诺环素胶囊与克林霉素磷酸酯凝胶治疗寻常性痤疮取得了显著的疗效，现报道如下。
　　1  资料和方法
　　1.1 一般资料：本研究是一项为期12周的前瞻性研究，已通过医院伦理委员会审核，治疗前患者知悉并已签署知情同意书。所有入选者均来自西安交通大学第二附属医院皮肤科门诊就诊的寻常性痤疮患者，根据痤疮Leed’s评估系统（国际改良分级法），选取II、III级痤疮患者80例，男女不限;按照随机分配原则，分为新型超分子水杨酸+米诺环素胶囊+克林霉素磷酸酯凝胶组（实验组）及阿达帕林+米诺环素胶囊+克林霉素磷酸酯凝胶组（对照组）。实验组40例，其中男7例，女33例，年龄18～34岁;对照组40例，其中男9例，女31例，年龄18～35岁。两组患者在年龄、性别、皮损数、皮损严重程度方面均无明显差异，具有可比性。 　　1.2 纳入及排除标准：纳入标准：炎性皮损10～50个，非炎性皮损10～100个，囊肿性皮损除外。排除标准：①近1个月内接受过口服或外用抗生素治疗者;②近3个月内接受过口服或外用维甲酸治疗者;③妊娠或哺乳期女性;④对水杨酸、阿达帕林等成分过敏者;⑤患有光敏性或严重系统性疾病者。
　　1.3 治疗方法：所有患者均于白天口服盐酸米诺环素胶囊（50mg/次，1次/d），在炎性皮损处外涂克林霉素磷酸酯凝胶（2次/d）。晚睡前洁肤后，实验组将新型超分子水杨酸滋养面膜（博乐达，上海瑞志医药科技有限公司）均匀涂抹面部，尤其是炎性皮损与非炎性皮损处，涂抹后按摩数分钟促进药物吸收，注意避开眼周、鼻周、口周，水杨酸使用时间从刚开始的15～30min可逐渐过渡到次日清晨洗去。对照组于白天外涂克林霉素磷酸酯凝胶，2次/d，晚上点涂阿达帕林凝胶，停留至次日清晨洗去。
　　1.4 疗效判定及不良反应评估方法[1-2]：在治疗开始前、治疗2周、4周、8周、12周时，嘱患者清洗面部，用数码相机拍摄患者正面、左侧、右侧面部照片，建立个人治疗档案。治疗结束由另外两名皮肤科医生根据患者随访照片统计治疗前后炎性皮损、非炎性皮损及总皮损数，计算治疗12周后皮损的平均减少率及第2周、4周、8周、12周时50%皮损减少率，评估比较两组的皮损减少速率。研究者及患者疗效评估采用4分法：0=无效或加重，1=起效，2=显效，3=基愈。总疗效指数=（治疗前-治疗后）皮损数/治疗前皮损数×100%。基愈：皮损减少率≥90%，显效：60%≤皮损减少率<90%，起效：20%≤皮损减少率<60%，无效：皮损减少率<20%。有效=基愈+显效。整个随访期间统计患者不良反应发生情况及严重程度，比如皮肤干燥、脱屑、瘙痒、红斑、灼热，采用4分法（0=无，1=轻微，2=中度，3=重度）进行程度判定。
　　1.5 统计学分析：采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，每次随访中的皮损数统计采用非参数检验，疗效评估、不良反应、皮损平均减少率与皮损50%减少率采用卡方检验。当P<0.05被认为有统计学意义。
　　2  结果
　　2.1 治疗效果：两组患者随访时炎性皮损数、非炎性皮损数、总皮损数均值及95%可信区间见表1。同基线水平皮损数相比，在随访第2周、4周、8周、12周时炎性皮损数、非炎性皮损数及总皮损数均明显减少。其中，实验组的炎性皮损数、非炎性皮损数及总皮损数的平均皮损减少率均高于对照组，且其总皮损数的50%皮损减少率也明显快于对照组，在第4周时已有55%的患者皮损数减少至少50%。两组平均皮损减少率及50%皮损减少率分别见图1，图2。实验组患者临床治疗效果见图3。
　　2.2 不良反应：两组患者在治疗过程中均发生了轻至中度的不良反应，如皮肤干燥、脱屑、红斑、瘙痒、灼热。大部分发生在开始治疗后的1周内，加强面部皮肤保湿修复后，患者不适症状逐渐缓解，未见明显严重不良反应。对照组中皮肤干燥、脱屑、红斑、灼热发生率明显高于实验组，差异有统计学意义（P<0.05）;瘙痒发生率虽高于实验组，但无统计学差异（P>0.05），见图4。
　　2.3 疗效评定
　　2.3.1 研究者療效评估：12周随访结束后由两位单盲研究者根据随访照片进行疗效评估。实验组中疗效评价为起效、显效、基愈的比例分别是2.5%（1/40）、55%（22/40）、42.5%（17/40），对照组分别为10%（4/40）、72.5%（29/40）、17.5%（7/40）。其中实验组达到基愈疗效的患者比例明显高于对照组（P<0.05）。实验组有效率虽高于对照组（97.5% VS 90%），但无明显统计学差异（P>0.05）。
　　2.3.2 患者疗效评估：12周随访结束后由患者自身进行疗效评价。统计结果显示，实验组中疗效评价为起效、显效、基愈的比例分别为5%（2/40）、57.5%（23/40）、37.5%（15/40），对照组分别为17.5%（7/40）、72.5%（29/40）、7.5%（3/40）。其中，实验组基愈率、有效率均明显高于对照组（P<0.05），由此可见实验组的疗效明显优于对照组。
　　3  讨论
　　痤疮是一种与痤疮丙酸杆菌增殖、皮脂大量分泌、毛囊皮脂腺导管角化异常及性激素水平异常等多因素相关的慢性炎症性疾病。针对其发病原因及临床表现，目前痤疮治疗在中外痤疮诊疗中已趋于规范化[3-4]，在抗炎、抗微生物、溶解粉刺、减少皮脂分泌、改善激素水平等治疗方向均显示出明显的有效性。但在提高疗效的同时，如何减轻药物不良反应，寻求药物间的优化组合已成为近年来痤疮治疗的新思路。
　　在抗微生物的治疗中，为减少痤疮丙酸杆菌及其它微生物的耐药性，中外痤疮诊疗指南中均不推荐单一外用或口服抗生素类药物治疗痤疮，尤其在中重度炎症性痤疮治疗中，口服抗生素（四环素类、红霉素、阿奇霉素等）与外用药物（过氧化苯酰、维A酸类、抗生素类等）联合常常作为一线治疗推荐，欧洲诊疗指南中甚至明确提出将系统性应用抗生素的维持时间控制在3个月内[3]。
　　相较于其他抗生素，新一代四环素类抗生素如米诺环素因其具有脂溶特性，且易渗透积聚在毛囊皮脂腺中，兼有抗微生物及抗炎特性，因此在临床上常用来选择治疗痤疮。在此前的多项临床观察中，一些学者探索了不同剂量的米诺环素（100mg/d、200mg/d、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg）在治疗炎症性痤疮时均取得了明显的临床效果[5-8]。但Stewart D等人在尝试增加米诺环素剂量治疗痤疮时发现，临床疗效并不会随着剂量增加而增强，增加剂量反而对前庭功能的影响较明显，患者会出现头晕、恶心等不适，甚至增加中枢神经系统疾病的发生率[8]。这与此前关于米诺环素不良反应的许多报道相符合，米诺环素最常见的不良反应为前庭受累，以及不可逆的色素沉着，甚至出现与剂量相关的器官损害、超敏反应、自身免疫性疾病等。因此，2009年美国FDA批准用于治疗中重度炎症性痤疮的推荐抗菌剂量设定为1mg/kg[9]，目前大多数临床上一般采用剂量为100mg，1次/d或分两次口服的方法[5-10]。但Hayashi N等在采用米诺环素（100mg/d）治疗痤疮的过程中发现，仍有2例（4.1%）患者出现了头晕不适[5]。 　　为减少米诺环素的不良反应及微生物的耐药性，一些研究者尝试在推荐剂量100mg/d治疗2周或4周后改为50mg/d继续治疗，并取得了明显临床效果[11-12]。Pierard-Franchimont C等的研究中甚至将100/50mg组与50mg/d组进行了比较，结果显示两组在减少炎性皮损及杀死微生物方面均明显有效，但100/50mg组的疗效优于50mg/d组，50mg/d组出现1例头痛，1例胃部不适，100/50mg组未出现不良反应[12]。但此项临床研究存在一些不足之处，比如病例数不多（100/50mg组31例，50mg/d组28例），失访人数也较多，至12周研究结束，100/50mg组仅24例完成随访（77%），50mg/d组24例完成随访（86%），且缺乏基线数据对比及治疗前后非炎性皮损的变化情况。因此，在本项研究中，笔者尝试降低米诺环素使用剂量（50mg/d），同时联合新型超分子水杨酸、克林霉素磷酸酯凝胶治疗II～III级寻常痤疮，结果表明，联合治疗可以显著减少患者炎性皮损数、非炎性皮损数及总皮损数，且并未发生不良反应。
　　以往研究表明，当维甲酸或水杨酸联合克林霉素磷酸酯凝胶治疗痤疮时，维甲酸类或水杨酸类药物可通过其溶粉刺特性增加克林霉素磷酸酯凝胶的渗透性，同时克林霉素磷酸酯凝胶的抗炎特性又可减少维甲酸或水杨酸的刺激性[13-14]。但至今并没有水杨酸联合克林霉素磷酸酯凝胶、低剂量米诺环素治疗寻常性痤疮的报道。本次研究尝试采用新型超分子水杨酸联合克林霉素磷酸酯凝胶、低剂量米诺环素胶囊（50mg/d）共同治疗II～III级寻常痤疮。与之前一些研究结果[15-16]相比，笔者此项研究在减少炎性皮损数、非炎性皮损数、总皮损数及明显起效时间（总皮损数50%减少率）方面均有明显优势（87.9% VS 53.4%～77.6%，86.6% VS 45.2%～81.5%，87.4% VS 48.7%～80.2%，4周VS 8周）。此外，在研究者疗效评估方面，本次研究结果中患者基愈率也明显增高（42.5% VS 21.7%～37%）。
　　在之前的很长一段时间内，许多学者认为水杨酸的粉刺溶解特性弱于外用维甲酸类，因此，它常被用作无法耐受维甲酸或过氧化苯甲酸刺激作用时的替代选择，或是与其它强有力的药物联用时的辅助治疗[17]。近年来，随着对水杨酸浓度及剂型的不断尝试，其在治疗痤疮方面显示出明显的有效性[15，18-20]。在一项治疗轻中度痤疮的前瞻性研究中，作者将水杨酸（3%浓度，酒精为基质）+克林霉素磷酸酯凝胶与维甲酸+克林霉素磷酸酯凝胶进行了比较，结果表明，12周后两组痤疮的总皮损数、炎性皮损数及非炎性皮损数较治疗前均明显减少，在最初的两周治疗期内，水杨酸+克林霉素组（19例，82.6%）与维甲酸+克林霉素组（17例，73.9%）均发生了红斑、脱屑、瘙痒、灼热、干燥等轻至中度、短暂的不良反应。此项研究中，水杨酸+克林霉素组中水杨酸虽为3%的低浓度，但它是以酒精为基质，这大大增加了对皮肤的刺激性[15]。本次研究中使用2%浓度的新型超分子结构控释型水杨酸，不需要以酒精为基质，极大减少对皮肤的刺激性。同时，通过缓慢释放的形式，使水杨酸能够持续长时间作用于毛囊皮脂腺及皮损处，更好地发挥抗炎、抗菌作用。虽然，本次研究中也出现了干燥（42.5%）、脱屑（27.5%）、红斑（12.5%）、瘙痒（32.5%）、灼热（7.5%）等不适，但相较于阿达帕林联合克林霉素磷酸酯凝胶与米诺环素组（干燥87.5%、脱屑65%、红斑37.5%、瘙痒52.5%、灼热18.8%）不良反应明显减少，且多发生于治疗开始的1周内，严重程度多表现为轻度不适，考虑与初时药物涂抹较多、涂抹面积较大、及未及时加强保湿修复有关，后续加强皮肤保湿修复后能很快缓解，患者未出现头晕、恶心等其它严重不良反应。
　　总之，新型超分子水杨酸联合米诺环素胶囊与克林霉素磷酸酯凝胶在治疗II～III级寻常性痤疮时可以明显减少炎性皮损数、非炎性皮损数及总皮损数，疗效明顯，不良反应少，部分患者虽出现轻度干燥、脱屑、瘙痒等不适，但加强面部保湿修复后均可很快缓解，且未出现其它严重不良反应。因此，新型超分子水杨酸联合米诺环素胶囊、克林霉素磷酸酯凝胶疗法也许是一种治疗II～III级寻常性痤疮的新选择。
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　　[收稿日期]2018-10-08
　　本文引用格式：李迪，劉晶，夏君，等.新型超分子水杨酸联合米诺环素胶囊与克林霉素磷酸酯凝胶治疗寻常性痤疮疗效观察[J].中国美容医学，2019，28（6）：51-55.
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