免疫检测点抑制剂及其生物标志物在晚期实体肿瘤中的研究进展

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　　【摘要】 近年来， 肿瘤免疫治疗， 特别是免疫检测点抑制剂在临床试验中取得了突破性进展， 研究领域覆盖了转移性黑色素瘤、肺癌、肾癌、结直肠癌等多种类型肿瘤， 已成为晚期实体肿瘤治疗的重要策略。然而， 寻找有效的预测疗效的生物标志物， 探索不同的联合治疗模式等问题还需深入研究， 通过科学地选择治疗人群和模式， 才能实现肿瘤患者个体化和精准治疗。
　　【关键词】 免疫治疗;免疫检测点抑制剂;晚期实体肿瘤;生物标志物
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.02.112
　　【Abstract】 In recent years， tumor immunotherapy， especially immunoassay point inhibitors， has made breakthroughs in clinical trials， covering a wide range of tumors including metastatic melanoma， lung cancer， kidney cancer， and colorectal cancer， and has become an important strategy for the treatment of advanced solid tumors. However， in order to find effective biomarkers for predicting efficacy and explore different joint treatment models， further research is needed. Scientifically selecting treatment populations and models can achieve individualized and precise treatment of cancer patients.
　　【Key words】 Immunotherapy; Immunodetection point inhibitor; Advanced solid tumor; Biomarker
　　免疫系统是人体保护自身的屏障所在， 人体“免疫监视”通过细胞免疫机制辨别并清除癌变细胞， 是有效对抗肿瘤细胞侵袭和维持机体正常有序运行的关键所在[1]。人体的肿瘤免疫应答机制中， 由T细胞介导的细胞免疫极其重要。T细胞的活化增殖依赖双重信号通路， T细胞受体通过结合抗原提呈细胞（antigen presenting cell， APC）递呈MHC-抗原肽复合物活化幼稚T细胞， 产生第一信号， 而与T细胞配体结合的APC表面的多种共刺激分子即免疫检测点， 可参与提供第二信号， 第二信号若缺失或提供共抑制信号， 将使T细胞克隆无能或使T细胞活化与功能受到抑制， 可介导免疫耐受和免疫逃逸[2]， 促进肿瘤生长繁殖。因此， 从免疫检测点阻断肿瘤免疫逃逸和耐受机制， 是增强机体抗肿瘤效应， 抑制肿瘤生长的有效途径。肿瘤免疫检测点抑制剂（immune checkpoint inhibitor， ICI） 作为免疫调节因子， 可特异性结合T 细胞或肿瘤细胞表面免疫负性调节因子， 上调T细胞活性， 实现肿瘤精准治疗[3]。近年来， 免疫检测点及抑制剂的研究成为肿瘤免疫治疗热点。在人类实体肿瘤细胞如恶性黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌（RCC）、乳腺癌、胃癌、食管癌等细胞中， 已发现的免疫检测点包括抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）[4]、程序性细胞死亡蛋白-1及其配体（PD-1/PD-L1）[5]、T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3（Tim-3） [6]及淋巴细胞活化基因-3（LAG-3） [7]。其中抗CTLA-4抗体伊匹单抗（Ipilimumab）、曲美母单抗（Tremelimumab）， 抗PD-1/PD-L1抗体纳武单抗（Nivolumab）和派姆单抗（Pembrolizumab）因在多项大型临床随机对照Ⅲ期试验中出色表现， 被食品药品监督管理局（FDA） 批准用于转移性黑色素瘤及非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。本文就免疫检测点抑制剂及生物标志物在晚期实体肿瘤最新进展及面临问题进行综述。
　　1 免疫检测点抑制剂在晚期实体肿瘤治疗中的应用
　　1. 1 恶性黑色素瘤 黑色素瘤常见于皮肤、黏膜、眼脉络膜等多个部位， 是一种起源于黑色素细胞的进展迅速且治疗效果较差的恶性肿瘤。Ipilimumab是人型免疫球蛋白G1抗CTLA-4单克隆抗体， 在Ⅲ期临床试验（MDX010-20）中， McDermott等[8]纳入676 例一线治疗出现疾病进展的晚期黑色素瘤患者， 按Ipilimumab组（3 mg/kg）、gp100 肽疫苗单药组和联合两药组随机分组， 结果显示， Ipilimumab组患者中位生存期（PFS）得到显著提高（3.5 个月）， 同时， 在Ipilimumab组和联合组中2年生存率（23.5%、21.6%）明显高于疫苗单药组（13.7%）， 表明Ipilimumab可持久改善患者生存率。2011年3月， 基于上述结果， Ipilimumab获得FDA 批准作为不可手术切除的3期和4期黑色素瘤的一线或二线治疗方案。Tremelimumab是人免疫球蛋白G2 单克隆抗体， 在Ⅲ期临床试验中， Ribas等[9]将不可手术切除或转移的黑色素瘤患者随机分为Tremelimumab和达卡巴嗪或替莫唑胺化疗治疗组， 结果显示， 两组总生存期（OS）分别为11.8个月和10.7个月， 比较差异无统计学意义（P>0.05）， 但可见晚期黑色素瘤患者中Tremelimumab单药治疗效果不劣于达卡巴嗪或替莫唑胺单药化疗。Nivolumab是人型免疫球蛋白G4抗PD-1單克隆抗体。在随机Ⅲ期临床试验（NCT01721746）中， Weber等[10]将405例一线治疗失败的黑色素瘤患者随机分配为Nivolumab与化疗组， 并按照BRAF基因型， 对Ipilimumab最佳总反应期等随机分层， 结果显示， Nivolumab组和化疗组PFS 为4.7 个月和4.2 个月， 比较差异无统计学意义（P>0.05）， 但Nivolumab组客观缓解率（ORR）（31.7%）明显高于化疗组（10.6%）， 同时Nivolumab组中3～4 级治疗相关性不良事件发生率（9.0%）明显低于化疗组（31.0%）， 差异有统计学意义（P<0.05）。基于有效性及安全性方面的良好表现， Nivolumab获得FDA 批准应用于经Ipilimumab和BRAF 抑制剂治疗后疾病进展的晚期黑色素瘤患者的治疗。同年， 在随机Ⅲ期临床试验（NCT01844505）中， Larkin等[11]945 例黑色素瘤患者随机分配为Nivolumab与Ipilimumab联合组及Nivolumab及Ipilimumab单药组， 研究表明， 联合组PFS（11.5 个月）明显高于Nivolumab单药组（6.9个月）和Ipilimumab单药组（9个月）， 差异有统计学意义（P<0.05）。基于上述数据， 美国FDA 以及欧洲EMA 批准Nivolumab用于转移性黑色素瘤患者（与BRAF 突变型或野生型）的一线治疗。同时， Nivolumab联合Ipilimumab也被批准用于BRAF 野生型转移性黑色素瘤患者的治疗。 　　1. 2 肺癌 肺癌发生率及致死率目前在世界范围内仍排名首位， 主要包括NSCLC和小细胞肺癌（SCLC）， 肺癌疾病进展迅速， 术后复发及转移风险高， 预后较差成为了肺癌临床治疗的难点。免疫治疗联合靶向成为肺癌治疗新宠。抗CTLA-4抗体Ipilimumab已完成多项肺癌随机临床试验。在随机多中心Ⅱ期试验中， Lynch等[12]将204例未经治疗的NSCLC患者随机分配为紫杉醇/卡铂（CP方案）同步Ipilimumab组（持续CP方案， 前4周联合Ipilimumab， 后2 周期给予安慰剂）、CP方案序贯Ipilimumab组（持续CP方案， 前2周给予安慰剂， 后4周联合Ipilimumab）和对照组（CP方案组）。结果显示， 序贯免疫治疗组PFS（5.1个月）明显高于对照组（4.2 个月）， 差异有统计学意义（P<0.05）;同步免疫治疗组PFS与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。揭示了Ipilimumab联合化疗一期治疗NSCLC可显著改善PFS， 亚组分析得出在鳞癌患者受益更明显。在另一个多中心Ⅱ期试验中， Reck等[13]将130例SCLC患者随机分配为序贯免疫治疗组， 同步免疫治疗组与对照组。结果表明Ipilimumab联合化疗在SCLC一线治疗中同样可明显改善PFS。在Ipilimumab联合CP方案治疗晚期鳞型NSCLC的随机Ⅲ期试验中， Govindan等[14]将749例NSCLC患者随机分为Ipilimumab联合CP方案和CP方案， 最新数据公布， 联合组和对照组中OS为13.4个月和12.4个月， 比较差异无统计学意义（P>0.05）， 中位PFS两组都为5.6个月。Ipilimumab联合CP方案在晚期鳞型NSCLC一线治疗中并不能明显延长患者OS。而Ipilimumab联合Ipilimumab治疗NSCLC的试验已即将开展。不同于CTLA-4抑制剂的临床探索， PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌治疗领域已取得了令人鼓舞的成功。抗PD-1抗体Nivolumab完成了随机Ⅲ期试验（Checkmate-017）， Brahmer等[15]将272例鳞状上皮NSCLC患者随机分为Nivolumab组和多西他赛组， Nivolumab组PFS（3.5个月）明显优于多西他赛组（2.8个月）， 差异有统计学意义（P<0.05）。同年Nivolumab因其良好表现被FDA批准用于晚期鳞型NSCLC的二线治疗。随后， 在随机Ⅲ期试验（Checkmate-057）， Borghaei等[16]对比了Nivolumab和多西他賽在晚期非鳞型NSCLC的疗效， 结果显示Nivolumab组OS（12.2个月）明显优于多西他赛组（9.4个月）， 差异具有统计学意义（P<0.05）。同时， 本试验还探讨了PD-L1作为Nivolumab疗效检测标志物的可行性。2015年， FDA批准Nivolumab应用于鳞型及非鳞型NSCLC二线治疗。高选择性抗PD-1抗体Pembrolizumab也完成了随机Ⅲ期试验（KEYNOTE-010）， Herbst 等[17]将1034例晚期NSCLC（均表达PD-L1）随机分为Pembrolizumab低剂量组（2 mg/kg）、高剂量组（10 mg/kg）和对照组（多西他赛）， 结果显示， Pembrolizumab高剂量组OS（12.7个月）和低剂量组（10.4个月）明显优于对照组（8.5个月）， 差异具有统计学意义（P<0.05）， 三组中PFS也有类似的结论， 本试验还分亚型讨论得出Pembrolizumab疗效与肿瘤细胞表达PD-L1水平呈正相关。紧接着， Ⅲ期临床试验（keynote-024）更是奠定了Pembrolizumab在NSCLC的一线治疗地位。Reck等[18]将305例初治的高表达PD-L1的NSCLC患者随机分为Pembrolizumab组及化疗组， 结果显示与化疗组对比， Pembrolizumab组能显著提高患者PFS及OS， 差异具有统计学意义（P<0.05）。在安全性指标上Pembrolizumab组明显优于化疗组。优异的表现促使了2016年FAD通过Pembrolizumab用于高表达PD-L1 NSCLC患者一线治疗方案。
　　1. 3 泌尿系肿瘤 CTLA-4抑制剂在泌尿系统晚期肿瘤中仍未取得突破性成功。Ipilimumab参与了包括前列腺癌、肾癌、膀胱癌等多项随机试验中。在Ⅲ期随机试验（CA184-043））中， Kwon 等[19]将799例晚期去势抵抗的前列腺癌（CRPC）患者随机分为Ipilimumab组及对照组。结果显示， Ipilimumab组未能明显提高患者OS， 然而亚组分析中提示应用Ipilimumab可出现延迟受益。Galskg等[20]的研究表示。Ipilimumab在肾癌及膀胱癌Ⅱ期随机试验中表现未令人满意， 尚需数据进一步评估患者受益情况。在随机Ⅲ试验（CheckMate 025）中， Motzer等[21]对比了晚期RCC治疗中Nivolumab与依维莫司的作用， 821 例转移性或晚期RCC被随机分为Nivolumab组及依维莫司组， 结果显示， Nivolumab组客观缓解率（25.0%）明显优于依维莫司组（5.0%）， 差异具有统计学意义（P<0.05）。Nivolumab组在中位生存期， 中位无进展生存期更长， 且相关不良事件的发生率更低。同年， FAD批准Nivolumab用于转移性RCC 患者。随机Ⅱ期试验（IMvigor 210）中， PD-L1抑制剂Atezoluzumab在晚期膀胱癌中PD-L1高表达组ORR（26.0%）明显高于低表达组（18.0%）， 后续随访也揭示了Atezoluzumab在转移性尿路上皮癌中良好适应性及有效性[22]。因此， 同年FAD即批准Atezoluzumab用于转移性尿路上皮癌二线治疗。2017年Balar等[23]报道了Atezolizumab在转移性尿路上皮癌一线治疗中的作用。PFS及OS分别为2.7个月和15.9个月， 有效性及耐受性的良好表现足以促进Atezolizumab在转移性尿路上皮癌治疗中的应用。 　　1. 4 消化道肿瘤 胃癌每年在中国新发病例数居世界首位， 化疗联合靶向治疗已应用于晚期胃癌临床治疗。胃癌免疫治疗也不断进入临床试验。2016年ASCO分别报道了Nivolumab和Pembrolizumab在晚期胃癌治疗Ⅱ期的研究。Checkmate-032试验研究了Nivolumab 单药或联合Ipilimumab在局部晚期或转移性胃癌患者治疗中作用[24]。结果显示， 单药组患者的ORR及中位OS分别为14.0%及5.0个月， Nivolumab具有良好的抗肿瘤活性及耐受性。KEYNOTE-059 试验则是研究Pembrolizumab 联合顺铂+5-Fu/Cape一线治疗晚期胃及胃食管结合部癌的作用。有效性结论尚未宣布， 目前数据表明仍支持pembrolizumab 联合顺铂+氟尿嘧啶（5-Fu）/Cape在一线晚期胃癌治疗中的应用[25]。原发性肝细胞癌是因其发病隐匿、进展迅速、治疗困难等特点， 致死率居全球所有恶性肿瘤第3位， 多激酶抑制剂Sorafenib是唯一经FDA批准应用于肝癌一线治疗靶向药物。针对晚期肝癌免疫检测点抑制剂的试验也在多国开展。Ⅱ期CheckMate 040试验研究了Nivolumab治疗无法手术的晚期HCC中疗效及安全性。结果显示， 总体ORR为18.6%， DCR达到64.1%， 在安全性方面3 ～ 4级TRAEs发生率仅为18. 7%， Nivolumab在晚期肝癌治疗中具有良好的有效性及耐受性[26]。对比Sorafenib与Nivolumab在晚期肝癌中一线治疗的Ⅲ期对照试验也在开展中， 结果令人期待[27]。另外， 关于Pembrolizumab在一线治疗失败的晚期HCC 患者的疗效及安全性的Ⅲ期对照试验目前正在招募。结直肠癌是最常见消化道恶性肿瘤， 在中国的发病率有逐年上升的趋势， 转移性结直肠（mCRC）的5年生存率更是只有12.0%左右， 免疫治疗成为潜在治疗方式。2015年美国临床肿瘤学会（ASCO） 报道了1项二期临床试验评价Pembrolizumab在错配修复基因缺陷型（deficient mismatchrepair， dMMR）和错配修复基因完整型（proficientmismatch repair， pMMR）的mCRC患者治疗有效性。结果显示， dMMR结直肠癌患者的客观缓解率（40.0%）明显优于pMMR组（0）， dMMR组疾病稳定率（78.0%）同样优于pMMR组（11.0%）[28]。提示错配修复基因MMR缺失可成为预测Pembrolizumab在mCRC 患者疗效的有效指标。2016年ASCO报道了Ⅱ期随机试验CheckMate-142 研究的中期结果[29]， 本研究评价Nivolumab单药或联合抗CILA-4抗体ipilimumab在高度微卫星不稳定（high-levelmicrosatellite instability， MSI-H）表型和非MSI-H 表型mCRC中疗效。结果显示， MSI-H型治疗组中联合组（Nivolumab 3 mg/kg+ Ipilimumab 1 mg/kg）ORR（33.3%）优于单药组（25.5%）， 同时在联合组（Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg）组， MSI-H型治疗组ORR（33.3%）显著优于非MSI-H 表型治疗组（0）。与非MSI-H型患者相比， MSI-H型患者应用免疫检测点抑制剂明显获益更多。免疫检测点抑制剂在头颈部肿瘤、妇科肿瘤、乳腺癌等不同肿瘤治疗的多項随机试验在多国不断开展， 届时将会有更多药物进入临床应用行列， 为晚期肿瘤治疗提供更多选择方案， 使更多患者获益。
　　2 讨论
　　近年来， 免疫检测点抑制剂在晚期恶性肿瘤治疗研究中不断深入， 单药治疗在多种实体肿瘤中被证实疗效显著， 对于单药疗效不良的案例中， 联合免疫治疗也带来了希望。在BRAF野生型转移性黑色素瘤患者中联合抗CTLA-4 抗体（Ipilimumab）与抗PD-1 抗体（Nivolumab）治疗取得成功， 也进一步表明新型联合免疫治疗的有效性。同时， 免疫检测点疗法的预测性生物标记研究至关重要， 合格的标记物要求在筛选治疗获益人群， 评估治疗临床效果， 监测预后病情变化上具备良好的指导性。PD1/PD-L1 在多数恶性肿瘤细胞中存在高表达情况， 在部分肿瘤类型中与检测点抑制剂疗效具有相关性， 然而研究表明PD-L1表达水平处于动态变化过程[30]， 能否有效预测免疫治疗疗效尚缺乏有效临床数据支持。同时， 在连续两年ASCO报导了错配修复基因MMR， MSI-H表型对于结直肠癌免疫抑制治疗疗效具有良好预测作用， 但在其他肿瘤中是否具有预测作用仍有待证实。探索高效敏感的生物标记物是今后研究重点与方向， 通过科学有效的指导， 实现晚期肿瘤的个体化治疗及精准治疗， 为肿瘤患者带来更多获益。
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　　[收稿日期：2018-07-18]
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