多细胞免疫治疗在Ⅲ~Ⅳ期消化道恶性肿瘤疗效分析

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　　【摘要】 目的：分析多细胞免疫治疗在Ⅲ～Ⅳ期消化道惡性肿瘤患者的疗效及安全性。方法：选取Ⅲ～Ⅳ期消化道恶性肿瘤患者52例进行1周的多细胞免疫治疗（树突状细胞2次回输+细胞因子诱导的杀伤细胞2次回输+抗CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞2次回输）。观察治疗前后患者机体免疫力变化、近期疗效、生存质量（QOL、KPS、PS评分）及不良反应情况。结果：患者治疗后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均优于治疗前，比较差异均有统计学意义（P<0.05）;患者治疗后QOL、KPS评分均高于治疗前，PS评分低于治疗前，比较差异均有统计学意义（P<0.05）;50例患者中CR 2例，PR 4例，SD 30例，PD 14例，RR为12.0%，DCR为72.0%;2例患者出现不同程度发热，不良反应发生率3.85%，经物理降温及药物治疗后有所缓解。结论：对Ⅲ～Ⅳ期消化道恶性肿瘤患者进行多细胞免疫治疗，近期疗效显著，且可改善患者生存质量，不良反应发生率低且可控制，该治疗方案可行性值得继续深入论证。
　　 【关键词】 多细胞免疫治疗; 消化道恶性肿瘤; 疗效
　　 【Abstract】 Objective：To analyze the efficacy and safety of multicellular immunotherapy on Ⅲ-Ⅳ stages of digestive tract malignant tumor.Method：A total of 52 patients with Ⅲ-Ⅳ stages of digestive tract malignant tumor were treated with multi-cell immunotherapy for 1 week（dendritic cells 2 reinfusion+cytokine-induced killer cells 2 reinfusion+anti-CD3 monoclonal antibody-activated killer cells 2 times return）.The changes of body immunity，short-term efficacy，quality of life（QOL，KPS，PS scores）and adverse reactions were observed before and after treatment.Result：After treatment，the levels of CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+ were better than those of before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the QOL and KPS scores of patients were higher than those of before treatment，and PS scores were lower than those of before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.Of the 50 patients，CR 2 cases，PR 4 cases，SD 30 cases，PD 14 cases，RR 12.0%，DCR 72.0%.Two patients had fever of varying degrees，and the incidence of adverse reactions was 3.85%，after physical cooling and drug treatment，the fever was alleviated.Conclusion：Multicellular immunotherapy for patients with Ⅲ-Ⅳ stages of digestive tract malignant tumor has a significant short-term effect，and can improve the quality of life of patients with low incidence and controllable.The feasibility of this treatment plan is worthy of further demonstration.
　　 【Key words】 Multicellular immunotherapy; Digestive tract malignant tumor; Efficacy
　　 First-author’s address：Dalian University Affiliated Xinhua Hospital，Dalian 116021，China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.010
　　 近年来，消化道恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的重要癌症之一，其中胃癌、结直肠癌以及食管癌是临床最为常见的病理类型[1]。术后联合放疗、化疗是治疗消化道恶性肿瘤的首选方法，但大部分患者确诊时已经是晚期，错过了最佳的手术时机，只能进行化疗或放疗，疗效不显著且并发症多。不少患者难以忍受放化疗并发症而放弃治疗，部分患者坚持放化疗，但生存质量堪忧。目前基于分子生物学和基因工程技术的肿瘤治疗方法正逐步兴起，其中免疫治疗是目前临床关注的焦点。过继免疫细胞治疗是免疫治疗中的成熟方式，其具有不良反应少、特异性高的特点，而广泛应用治疗肿瘤治疗[2-3]。在过继免疫细胞治疗中，通常向患者回输树突状细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞及抗CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞，这些细胞经体外培养扩增，回输到患者体内可绕过机体中肿瘤免疫抑制等障碍，进而有效杀伤肿瘤细胞。目前临床上关于回输树突状细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞联合抗CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞治疗Ⅲ～Ⅳ期消化道恶性肿瘤患者的研究并不多，研究结论也较为多样[4-5]。为此，本研究对52例患者进行1周的多细胞免疫治疗（树突状细胞2次回输+细胞因子诱导的杀伤细胞2次回输+抗CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞2次回输），并观察免疫力变化、疗效、生存质量变化及不良反应状况。现报道如下。 　　 在免疫系统中CD+T细胞与T细胞抗原受体（TCR）结合形成复合体，主要负责免疫介导中的信号转导和抗原识别，其有助于机体产生免疫应答功能。CD4+T细胞是一类Th细胞，其可有效促进淋巴B细胞的增殖及分化，进而产生特异性抗体。CD4+T细胞还有刺激CD8+T细胞进行活化，这类细胞主要是Ts细胞或杀伤型细胞。在肿瘤患者体内，其rh细胞明显减少，Ts细胞明显增多，CD4+/CD8+值不断下降，这表明患者机体的免疫监视功能水平下降，无法有效杀死肿瘤细胞。因此观察肿瘤患者外周血清中的CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+有助于判断患者免疫功能的变化情况。众多学者报道了包括树突状细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞联合抗CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞在内的细胞免疫治疗消化道恶性肿瘤可增强患者机体免疫力。冉宝石等[16]报道了DC-CIK过继免疫治疗联合化疗对食管癌患者T细胞亚群的影响，对照组接受常规FOLFOX-4方案化疗，观察组接受DC-CIK治疗，治疗2周期后比较两组的T细胞亚群变化情况，结果发现观察组患者的T细胞亚群表达水平得到有效提高，可见对于提高患者机体免疫力具有明显作用;龚福生等[17]也做了类似的报道。本研究结果显示，治疗后，患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均优于治疗前，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。提示治疗后患者免疫功能指标得到显著改善，这表明多细胞免疫治疗可有效提高消化道恶性肿瘤患者机体免疫力。
　　 在肿瘤治疗过程中，除了尽可能延长患者生存周期之外，还需要考虑患者生存质量，这也是现阶段以人为本的医学模式所强调的重点。目前临床上常采用QOL、KPS、PS评分作为评价恶性肿瘤治疗过程中患者生存质量的重要标准[18]。QOL是目前较为成熟的肿瘤患者治疗期间的生存质量平凡体系，KPS评分侧重于评估患者身体功能状态，与QOL评分有一定的相关性;PS评分主要侧重于评估患者体力状况的变化，这与QOL也有一定相关性[19]。研究显示树突状细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞联合抗CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞免疫治疗不仅可改善肿瘤患者生存质量，同时也可有效改善晚期不宜进行放疗的患者的生存质量[20]。本研究结果显示，治疗后，患者QOL、KPS评分均高于治疗前，PS评分低于治疗前，比较差异均有统计学意义（P<0.05），这表明多细胞免疫治疗可有效改善患者生存质量。大量文献证实多细胞免疫治疗可有效改善患者客观有效率及疾病控制率[6-8]。本研究结果显示，50例患者中RR为12.0%，DCR为72.0%，与刘小军等[21]报道的结果相当，这表明多细胞免疫治疗可有效提高患者的近期疗效，在DCR方面具较高的临床应用价值，为今后联合其他手段展开治疗提供了相应的依据。多细胞免疫治疗的不良反应主要为变态反应、发热及血压脉搏变化等。研究发现，细胞治疗不良反应发生率较低，患者仅会出现发热、肌肉酸痛、头痛等症状，其中发热是最为常见的不良反应，可能原因在于培养细胞被外来物所污染，离心处理不彻底，回输时液体体温偏低，患者过敏体质等[10-12]。细胞回输引起的发热症状较轻，一般持续几个小时，呈一过性，多不予处理便可恢复正常。本研究仅2例患者出现不同程度发热，最高体温低于38℃，不良反应发生率仅为3.85%，经物理降温及药物治疗后有所换进阶，这提示多细胞免疫治疗Ⅲ～Ⅳ期消化道恶性肿瘤过程中不良反应发生率较低，安全性良好。
　　 综上所述，对Ⅲ～Ⅳ期消化道恶性肿瘤患者进行多细胞免疫治疗，近期疗效显著，且可改善患者生存质量，不良反应发生率低且可控制，该治疗方案可行性值得继续深入论证。在今后的研究中还需尽可能扩大样本数量，提高数据说服力;此外还要对选择回输的细胞类型、回输数量、回输时机进行进一步分析和研究，同时还要尽可能控制治疗期间出现的不良反应。相信在不久的将来，随着治疗手段和技术的不断进步，多细胞免疫疗法将成为治疗消化道恶性肿瘤的重要方法之一，并在临床上得到有效推广。
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　　（收稿日期：2018-12-13） （本文编辑：董悦）
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