小肠细菌过度生长与肠易激综合征
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作者:陈坚 邱志兵 张会禄 汤子慧 杨冬琴
摘 要 本文概要介绍小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）和低度炎症在肠易激综合征患者中的发生率、SIBO的致病作用、利福昔明治疗伴有SIBO的肠易激综合征患者的疗效以及对利福昔明治疗失败的患者的补救治疗方法。
关键词 肠易激综合征 小肠细菌过度生长 乳果糖呼气试验 低度炎症 利福昔明
中图分类号：R574.4； R363.21 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）15-0007-04
Small intestinal bacteria overgrowth and irritable bowel syndrome
CHEN Jian*， QIU Zhibing， ZHANG Huilu， TANG Zihui， YANG Dongqin（Department of Digestive Disease， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China） ABSTRACT The incidence and pathogenesis of small intestinal bacterial overgrowth （SIBO） and low-grade inflammatory response in irritable bowel syndrome （IBS） patients are introduced. The effects of rifaximin on IBS patients with SIBO and the remedial treatment for rifaximin-resistant IBS patients are also discussed.
KEy WORDS irritable bowel syndrome； small intestinal bacterial overgrowth； lactulose breath test； low-grade inflammation； rifaximin
肠易激综合征（irritable bowel syndrome， IBS）是一种常见的功能性胃肠病，临床上主要表现为腹痛、腹胀以及腹泻或便秘等，全球人口的患病率为3% ～ 25%[1]，亚洲地区人口的患病率为4% ～ 10%[2]。目前，有关IBS的发病机制尚未完全明确，但普遍认为与肠道等高敏感、腸道运动功能障碍、脑-肠轴功能失调以及遗传、环境和心理因素等有密切的关联[1， 3]。近年来，随着对肠道菌群研究的深入，越来越多的证据表明，IBS可能与肠道菌群失衡及由此导致的肠黏膜屏障功能障碍和低度炎症也存在着密切的关联[4-5]。
1 IBS患者小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）的发生率
SIBO是指远端肠道内的细菌因各种原因迁移、移位进入小肠，可引起营养吸收不良、腹泻、腹胀和小肠动力异常等症状。研究显示，IBS患者的SIBO发生率较高，而根除SIBO可部分缓解IBS症状，表明IBS和SIBO间有一定的关联[6]。通常，以小肠液细菌培养的菌落计数>1×105 CFU/ml作为SIBO的诊断标准[7]，但这是一种侵入性的诊断方法。近年来，无创、简便、安全的乳果糖呼气试验（lactulose breath test， LBT）被越来越广泛地用于SIBO诊断[8]。不同研究报告的IBS患者的SIBO发生率为4% ～ 85%，数据差异偏大可能与采用了不同的试验底物（葡萄糖、乳果糖、甘露糖等）和不同的标志物（氢、甲烷、硫化氢等）有关[8-11]。Gasbarrini等[12]的研究显示，IBS患者的葡萄糖呼气试验（检测氢）阳性率为31%（20/65例），而健康对照者的此试验阳性率为4%（4/102例）。Shah等[13]的研究发现，IBS患者的LBT（检测氢）阳性率为84%，而健康对照者的此试验阳性率为20%。笔者团队的研究也发现，有60% IBS患者的LBT（检测氢或甲烷）结果为阳性，提示存在SIBO[14]。一项研究显示，以小肠液细菌培养结果为金标准，采用LBT（检测氢）诊断SIBO的敏感度为71.4%，特异度为88.2%，准确度为80.6%[15]。作为非侵入性的SIBO诊断方法，呼气试验具有简便、准确、无创、无放射性的特点，易被患者接受。
肠道菌群可酵解食物中的碳水化合物而产生氢和甲烷，这些气体代谢物可部分弥散入血，随血循环进入肺泡，再随呼气排至体外。当存在SIBO时，小肠内的细菌也会酵解底物而产生氢，导致代谢物氢的产量增加[16]。代谢物甲烷由大肠中高度厌氧的产甲烷菌产生，产量受人种、肠道菌群、食物及其肠道通过时间等的影响。一般将呼气中的甲烷丰度超过大气中甲烷丰度50%以上的个体称为甲烷“排泄”者。肠道中部分产甲烷菌能利用氢作为底物来合成甲烷，故对检测氢的LBT结果为阴性者再进行检测甲烷的LBT可提高SIBO的检出率[11]。笔者团队对IBS患者的研究显示，单纯检测氢和甲烷的LBT阳性率分别为44%和22%，两者相结合的SIBO检出率则增至60%[14]。Erdogan等[9]对68例IBS患者的研究亦发现，检测氢的LBT阳性率为47.1%，检测甲烷的LBT阳性率为10.3%。
“罗马Ⅲ”标准将IBS分为3种亚型，即腹泻为主的IBS、便秘为主的IBS和腹泻、便秘交替的IBS。有研究发现，不同亚型的IBS患者的SIBO发生率间也存在差异，其中腹泻为主的IBS患者的SIBO发生率高于便秘为主的IBS患者[10]。笔者团队的研究显示，便秘为主IBS患者的检测甲烷的LBT阳性率明显高于腹泻为主的IBS患者（分别为42.9%和10.7%），腹泻为主IBS患者的检测氢的LBT阳性率明显高于便秘为主的IBS患者（分别为60.7%和14.3%），提示不同的肠道菌群代谢产物可能与IBS的亚型相关[14]。便秘为主的IBS患者的肠道甲烷丰度较高，此会降低患者餐后的血清5-羟色胺水平，从而减慢肠道运动，导致便秘[17]。Kunkel等[11]的荟萃分析发现，检测甲烷的LBT结果为阳性与功能性便秘和便秘为主的IBS显著相关，且此相关性在成年IBS患者中依然存在。 2 呼气中一氧化氮丰度（fractional exhaled nitric oxide， FeNO）可作为IBS患者存在低度炎症的标志物
内源性一氧化氮是由可诱导的一氧化氮合酶产生的气体分子，具有调节机体炎症和免疫功能的作用[18-20]。呼气中一氧化氮是指由口或鼻呼出的内源性一氧化氮，是一种非常敏感的气道炎症分子标志物。FeNO检测技术非常成熟，且效度和信度均很好[21]。目前，FeNO检测已广泛用于气道高反应性和哮喘患者管理，根据FeNO可很好地预测哮喘患者对吸入糖皮质激素治疗的应答[22]。IBS患者肠道菌群的组成和代谢产物的改变与肠黏膜免疫反应和炎症反应被激活有关。研究发现，IBS动物模型和患者肠道内通常存在慢性低度黏膜炎症，而即使是最低程度且局限于肠黏膜的炎症也会扰乱胃肠运动，激活内脏感觉系统，参与IBS、尤其是感染后IBS的发生[5， 23]。
笔者团队的研究显示，IBS患者的FeNO检测阳性率达70%，其中伴有SIBO的IBS患者的FeNO检测阳性率显著高于不伴SIBO患者（分别为90%和40%），提示伴有SIBO的IBS患者存在低度炎症[14]。若利福昔明治疗SIBO成功，则IBS患者的FeNO显著下降，症状严重度积分显著下降，生活质量显著提高。因此，FeNO检测可作为监测IBS患者治疗及转归的有效方法。
SIBO导致的内毒素（如脂多糖等）释放可能引起肠道炎症，释放炎症介质、包括一氧化氮。Jayasooriya等[24]的研究发现，在BV2小胶质细胞中，革兰阴性菌产生的脂多糖可诱导一氧化氮和前列腺素E2等促炎介质的产生，其机制与可诱导的一氧化氮合酶和环氧化酶-2的基因表达上调有关。
3 利福昔明治疗伴有SIBO的IBS的疗效
2009年起美国胃肠病学学会就推荐使用利福昔明治疗非便秘为主的IBS，临床研究也证实了利福昔明对非便秘为主的IBS的疗效[25]。利福昔明治疗非便秘为主的IBS有效的确切机制目前仍未完全明确，但多数研究者认为与其能够改善肠道菌群组成、减少肠道细菌的酵解以及酵解所产生的氢和甲烷等有关。
Meyrat等[26]的研究显示，对150例IBS患者进行LBT（检测氢），阳性率为70.7%；对106例LBT结果为阳性的患者给予利福昔明（4次/d、200 mg/次）治疗14 d，84%患者的LBT结果转为阴性，他们的腹痛、腹胀和腹泻症状在3个月的随访期内都获得了改善。Pimentel[23]的系统分析共納入1 258例非便秘为主的IBS患者，发现使用利福昔明（3次/d、550 mg/次）治疗14 d能有效改善患者的腹痛、腹胀和水样便症状。刘作静等[27]使用利福昔明（2次/d、400 mg/次）治疗84例腹泻为主的IBS患者共4周，并比较了治疗前、后患者临床症状和LBT结果的变化情况。结果发现，利福昔明治疗可显著改善伴有SIBO的患者的整体临床症状、降低呼气中氢和甲烷的丰度，但对不伴有SIBO的患者，利福昔明治疗仅能改善腹泻症状，提示这两组患者的肠道菌群组成可能存在差异。Pimentel[28]系统分析了利福昔明治疗IBS和SIBO的疗效，发现在治疗后持续10周的随访期内，33% ～ 92%的IBS患者的全身症状获得了改善，而SIBO患者中有84%的LBT结果转为阴性，且利福昔明治疗的不良事件也较甲硝唑或左氧氟沙星治疗少。另一项大样本量的多元荟萃分析结果显示，利福昔明治疗所有亚型IBS患者的总体疗效都优于安慰剂，但其对患者腹胀、恶心、呕吐和头痛症状的改善作用与安慰剂相比没有统计学意义[29]。但Chedid等[30]的研究显示，即使使用大剂量、长疗程的利福昔明（3次/d、400 mg/次共4周）治疗IBS患者的SIBO，LBT结果转为阴性的患者比例也仅为34%。笔者认为，有必要对所有IBS患者都进行SIBO筛查，为临床使用利福昔明精准治疗IBS提供依据。同时，也有必要采用FeNO检测来确定利福昔明治疗IBS的疗程。FeNO检测结果转为阴性可能是IBS治疗的一个理想终点。
4 对利福昔明治疗失败的伴有SIBO的IBS患者的补救治疗方法
Chedid等[30]对10例利福昔明治疗失败的SIBO患者进行补救治疗（克林霉素3次/d、300 mg/次，甲硝唑3次/d、250 mg/次和新霉素3次/d、500 mg/次）共4周，结果发现成功率为60%。Low等[19]的研究显示，对LBT（检测甲烷）结果为阳性的IBS患者，使用利福昔明3次/d、400 mg/次治疗10 d的临床有效率和LBT结果转为阴性的患者比例分别为56%和33%，联用利福昔明3次/d、400 mg/次和新霉素2次/d、500 mg/次治疗10 d的临床有效率和LBT结果转为阴性的患者比例分别提高至85%和87%，提示联用利福昔明和其他肠道不吸收的抗生素（如新霉素、甲硝唑等）治疗可进一步提高SIBO的根除率。
5 结语
鉴于SIBO和低度炎症在IBS患者中的高发生率以及SIBO的致病作用，有必要对所有IBS患者都进行SIBO的筛查。联合应用检测氢和甲烷的LBT是目前检测SIBO的首选方法。利福昔明治疗伴有SIBO的IBS患者的疗效确切。对利福昔明治疗失败的伴有SIBO的IBS患者，联用其他口服抗生素治疗是有效的补救治疗方法。
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