强化降尿酸治疗对糖尿病肾脏疾病患者的肾保护研究

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　　【摘 要】目的：探讨糖尿病肾脏疾病（DKD）患者并发高尿酸血症（HUA）时降尿酸治疗是否具有肾保护作用;方法：30例伴有HUA的DKD患者随机分成治疗组和对照组;治疗组同时加用别嘌醇强化降尿酸治疗;观察各组患者血尿酸（sUA）、血肌酐（SCr）、估算肾小球滤过率（eGFR） 与尿白蛋白肌酐比值（UCAR）等的改变及相关性;结果：干预前sUA与SCr显著正相关（r=0.600，P=0.001），与eGFR显著负相关（r=0-0.480，P=0.008）;干预后sUA与SCr或eGFR相關均不显著（P=0.138、0.221）;干预前sUA与UCAR相关性不显著（P=0.591）;干预后呈显著正相关（r=0.376，P=0.044）;干预后治疗组患者sUA水平较前均显著降低（p<0.05）;UACR水平也较前有所降低，但无统计学差异（p=0.362）;对照组UACR水平则较前显著升高 （p=0.004），并显著高于治疗组（p=0.015）;干预前后治疗组患者SCr、eGFR水平均无显著性差异（p=0.333，0.338），对照组则差异显著 （p=0.009，0.015）;结论：DKD患者并发HUA是病情进展的危险因素之一，强化降尿酸治疗可以起到肾保护作用。
　　【关键词】糖尿病肾病;高尿酸血症;降尿酸治疗;肾保护
　　目前研究证实高尿酸血症（HUA）常见于包括糖尿病肾脏疾病（DKD）患者在内的等多种慢性肾脏疾病（CKD）患者，是CKD病情发生和发展一个独立危险因素[1]。但目前CKD或DKD患者并发高尿酸血症的治疗和管理仍无定论[2]。本研究希望对此进行研究。
　　1 资料与方法
　　1.1 HUA
　　是指正常嘌呤饮食情况下非同日两次空腹血清尿酸水平超过420?mol · L-1 （7.1mg ·dl-1）。
　　1.2 DKD的诊断和分期
　　符合2015年中华医学会内分泌学分会颁布的中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识中的诊断和分期[3]。
　　1.3 纳入标准
　　（1）2型糖尿病并发DKD患者;
　　（2）DKD，G2A2～3期患者（尿白蛋白肌酐比值（UACR）≥30mg·g-1，且估算肾小球滤过率（eGFR） 处于（60～89）ml·min-1·（1.73m2） -1;
　　（3）年龄≤70周岁;
　　（4）能够有效配合治疗和随访并签署知情同意书。
　　1.4 排除标准
　　（1）并发有严重的心脑血管、消化系统、内分泌、血液等系统疾病患者;
　　（2）并发其它肾病者;
　　（3）对所实验的药物中任何一种过敏者;
　　（4）无法配合治疗随访者。
　　1.5 病例纳入及随机分组
　　研究共计纳入病人30例，均为佛山市顺德区北滘医院中医科2017年5月至2018年8月所诊治的患者。完全随机分组方法分为治疗组和对照组，每组15人。
　　1.6 研究方案
　　饮食控制：低盐低脂低嘌呤糖尿病饮食，适量优质蛋白摄入（0.8～1g·kg-1·d-1）。
　　降糖治疗：二甲双胍为基础治疗，必要时依次加用a糖苷酶抑制剂、磺脲类胰岛素促泌剂;目标糖化血红蛋白HbA1c≤7.0%。
　　高血压的治疗：ACEI/ARB为基础治疗方案，必要时依次加用钙离子拮抗剂、β受体滞剂，目标血压< 130/80mmHg。
　　高脂血症治疗：低密度脂蛋白胆固醇（LDLC） >2.6mmol·L-1时开始干预，使用阿托伐他汀钙降脂，目标水平LDLC≤2.6mmol·L-1。
　　治疗组在首次标本送检后即刻开始降尿酸治疗：初始别嘌醇50mg， bid，  每2周调整剂量50-100mg，最大时可600mg/天。每2周监测血尿酸（sUA）水平，目标水平sUA<360 μmol·L-1。观察时限24周。
　　1.7 观察指标
　　观察两组治疗前后的UACR、eGFR、空腹血糖（FBG）、HbA1c、LDLC、血压（BP）、血常规、谷丙氨酸氨基转移酶（ALT）等;并观察两组关节痛、皮疹、胃肠反应等症状发生情况。
　　1.8 标本留取与检测
　　晨起首次中段尿送检，全自动生化分析仪测定，并计算UACR。24周后前法再次测定观察指标。
　　1.9 统计分析
　　数据使用SPSS19.0进行统计分析。计量资料组间比较为t检验;计数资料采用卡方检验;相关性分析为Pearson相关分析;差异显著性水平均为p<0.05。
　　2 结果
　　2.1 一般资料观察
　　对照组1例患者搬迁失访，共计29人完成观察。两组患者治疗前后年龄、性别比、体重、DM病程、DKD病程、高血压并患率、冠状动脉粥样硬化性心脏病并患率、ACEI/ARB使用率、β受体滞剂使用率、阿托伐他汀钙使用率、收缩压、舒张压、FBG、HbA1c、LDLC，中性粒细胞计数、血红蛋白定量、ALT等比较均无显著性差异（全部p>0.05）。整个观察过程中了两组患者均未见皮疹及过敏反应;治疗组2例、对照组1例不明原因关节痛，两组各有3例胃肠不适，均自行缓解。
　　2.2 肾保护作用观察
　　治疗组干预后尿酸平均达标时间为10.27±2.92周，患者sUA水平显著降低（p=0.000）;经过饮食控制后对照组患者的sUA水平较前也有显著降低（p=0.008），但仍显著高于治疗组（p=0.000）。干预前两组UCAR无显著性差异（p =0.745）;干预后治疗组UACR水平较前有所降低，但无统计学差异（p=0.362），对照组则较前显著升高 （p=0.004），并显著高于治疗组（p =0.015）。干预前两组患者SCr、eGFR水平无差异;干预后两组患者SCr水平均见升高，但治疗组前后无显著性差异（p=0.333），而对照组则显著升高（p=0.009）;干预后两组患者eGFR水平均见降低，治疗组前后差异亦不显著 （p=0.338），而对照组则显著降低 （p=0.015）;干预后两组间SCr、eGFR仍未见无显著性差异 （全部p>0.05）。 　　2.3 sUA与SCr、eGFR 和UCAR的相关性分析
　　干预前sUA与SCr显著正相关 （r=0.600，P=0.001），而与eGFR则显著负相关（r=0-0.480，P=0.008）;干预后sUA与SCr或eGFR相关均不显著（P=0.138、0.221）。干预前sUA与UCAR相关性不显著（P =0.591）;经过强化饮食控制药物干预后，两组数据呈显著正相关，但相关系数偏低（r=0.376，P=0.044）。
　　3 分析
　　研究已经证实HUA与包括高血压、缺血性心脏病以及CKD在内的各种代谢、肾脏和心血管疾病的发生、发展密切相关[4]，和高血压、蛋白尿一样都是DKD快速进展的独立危险因素[5]。目前针对HUA干预的研究较少，多种床指南中对HUA的管理都没有给出明确建议。
　　本研究所入组的并发HUA的DKD患者总体sUA水平與SCr显著正相关，与eGFR显著负相关，提示sUA升高可能与患者肾脏功能减退相关。观察结束时两组患者肾功能都呈现出减退的趋势：SCr水平升高;eGFR水平下降。但对照组前后比较差异显著，提示肾功能有所减退。而治疗组前后未见显著性差异，提示强化降尿酸治疗可能延缓了肾功能的恶化。但干预后患者总体sUA水平与SCr及eGFR的相关性消失，原因应该在于药物干预后尿酸降低所造成的。干预前患者总体sUA水平与UCAR相关性不明显，可能因为UCAR的升高与肾脏结构的改变相关，而sUA的升高则与肾脏功能异常相关。干预后患者总体sUA水平却与UCAR呈现出一定相关性，可能由于低sUA水平所具有的肾保护作用，阻止甚至减轻了肾脏结构异常改变，降低了UCAR水平，从而使两者呈现出相关性，上述改变的具体机理均尚有待进一步研究。观察结束时治疗组患者UCAR水平呈现出下降趋势，但前后差异不明显，而对照组患者UCAR水平较前显著升高，并明显高于对照组，提示与对照组相比较治疗组患者肾脏结构病变的改善或延缓。
　　本研究证实虽经过积极有效的饮食控制，并发HUA的DKD患者的sUA水平仍高于正常，并不能起到明确的肾脏保护作用。通过积极药物干预强化降尿酸治疗，则有效缓解HUA，保护肾脏结构和功能，有效的减少UCAR，减轻eGFR下降速度，延缓DKD的进展。
　　参考文献
　　[1]Mende C. Management of chronic kidney disease： The relationship between serum uric acid and development of nephropathy[J]. Adv Ther. 2015;32：1177–91.
　　[2]中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.2019中国糖尿病肾病疾病防治临床指南[J].中华糖尿病杂志，2019，11（1）：15-28
　　[3]中华医学会内分泌学分会.中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识[J].中华内分泌代谢杂志.2015，31（5）：375-389.
　　[4]Hosoya T， Nishio S. Asymptomatic hyperuricemia[J]. J Gen Family Med. 2016;17：71-6.
　　[5]Altemtam N， Russell J， El Nahas M.A study of the natural history of diabetic kidney disease （DKD）. Nephrol Dial Transplant[J]. 2012 May;27（5）：1847-54.
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