早产儿喂养不耐受的发生机制研究进展

来源:用户上传      作者:刘艳红 梁桂娟 李远征

　　[摘要] 早产儿喂养不耐受是影响早产儿生长发育的一个重要原因，目前其发生机制成为研究热点。早产儿喂养不耐受的机制可能与早产儿胃肠道发育不成熟有关，也可能与胃肠道激素如胃动素、胃泌素、血清生长激素释放肽、血管活性肠肽、糖皮质激素等有关。早产儿喂养不耐受还与疾病因素相关，如围生期窒息、胎盘异常、围生期感染、呼吸系统疾病、先天性心脏病、机械通气、早产儿胎龄、体质量、氨茶碱的应用、胃出血等是喂养不耐受发生的危险因素。
　　[关键词] 早产儿;喂养不耐受;胃泌素;血管活性肠肽
　　[中图分类号] R722.6          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）30-0165-04
　　Research progress of mechanism of feeding intolerance in premature infants
　　LIU Yanhong   LIANG Guijuan   LI Yuanzheng   YAN Anping
　　Department of Neonatology， Zhengzhou People's Hospital， Zhengzhou   450000，China
　　[Abstract] Feeding intolerance in premature infants is an important factor influencing the growth and development of premature infants. At present， its mechanism has become a hot topic of research. The mechanism of feeding intolerance in premature infants may be related to the immature gastrointestinal development of premature infants， and may also be related to gastrointestinal hormones such as motilin， gastrin， serum growth hormone releasing peptide， vasoactive intestinal peptide and glucocorticoids. Feeding intolerance in premature infants is also associated with disease factors such as perinatal asphyxia， placental abnormalities， perinatal infection， respiratory disease， congenital heart disease， mechanical ventilation， gestational age of preterm infants， body weight， application of aminophylline and gastric bleeding.
　　[Key words] Premature infant; Feeding intolerance; Gastrin; Vasoactive intestinal peptide
　　随着我国医疗技术水平的不断提高，如新生儿新法复苏技术、小儿机械通气、肺表面活性物质等应用于临床，越来越多的早产儿存活下来。有报道我国早产儿的生存率已经从30%提高到80%，即使是胎龄24周的超早产儿也有50%得以存活[1]。但早产儿由于组织器官发育不成熟，出生后往往要面临多重生存挑战，甚至在治疗过程中出现严重并发症，如新生儿呼吸窘迫综合征、缺氧缺血性脑损伤、坏死性小肠结肠炎、败血症等。特别是早产儿胃肠道发育不成熟，胃肠道动力的发育较消化吸收功能发育相对迟缓，故而容易发生喂养不耐受[2]。早产儿一旦发生喂养不耐受，就会影响其内环境的稳定，进而影响生长发育; 由于肠内营养增长缓慢，会延长肠外营养的应用时间，增加肠外营养相关性胆汁淤积症的发生;同时肠内营养的缺乏也可削弱胃肠道结构和功能的完整性，增加早产儿发生坏死性小肠结肠炎及败血症的风险，延长住院时间，从而增加社会及家庭经济负担，这对早产儿的生存和今后的生活质量造成严重的影响[3]。因此早产儿的喂养不耐受已经成为目前国内外新生儿科医师关注的重点问题之一。本文将从早产儿喂养不耐受的定义、喂养不耐受的发生机制等方面进行以下综述。
　　1 早产儿喂养不耐受的定义[1]
　　目前对于早产儿喂养不耐受尚无统一的标准。一般认为胃潴留量大于喂养量的50%，伴腹胀和（或）呕吐，并影响肠内喂养时，考虑诊断为喂养不耐受[4-5]。国内多采用董梅等[6]的诊断标准：①喂养后多次出现呕吐，每天超过3次;②胃残余量超过上次喂奶量的30%;③有腹胀（24 h腹围增加>1.5 cm且伴有肠形）;④胃内有咖啡色样物;⑤生后第2周末喂奶量<8 mL/（kg·次）;⑥治疗过程中被禁食>2次，出现上述任何一项即可诊断早产儿喂养不耐受。2003年美国儿科学会制定了新生儿喂养不耐受的定义[7]，包括以下任意一項者可以诊断：①严重的腹部膨胀或变色;②有肠穿孔征象;③明显血便;④胃潴留量≥间隔喂养2～3次总量的25%～50%; ⑤出现胆汁返流或呕吐;⑥存在严重的呼吸暂停或心动过缓;⑦严重的心肺功能不全。所以喂养不耐受指南的统一将加强喂养实践的一致性。
　　2 早产儿喂养不耐受的发生机制 　　2.1 早产儿胃肠道功能不成熟
　　早产儿的胃肠道神经、肌肉、激素受体等均未发育成熟， 胃肠道功能也没有成熟，胃肠道动力相对较差。胃肠道的解剖发育大部分在胎龄20周时已经完成，但胃肠管道的延长及微绒毛吸收面积的增加一直持续至孕晚期。有研究发现胎龄小于28周的早产儿肠蠕动比较缓慢，到27～30周肠蠕动仍是无序的，小肠多呈低幅无规律地收缩，几乎没有推进活动;随着胎龄的增长，早产儿肠道蠕动的频率、振幅与时间增加，并能向下移行。胎龄33～34周时消化间期移行运动复合波才会出现，足月时方出现清晰的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相移行运动复合波[8]。早产儿的胃排空速度与足月儿相比要慢的多，容易出现胃潴留。极早产儿生后数天内胃酸分泌受限，肠激酶的活性也减少。胎龄24周的早产儿才开始分泌蛋白酶，肠激酶活性约为足月儿的25%，故限制了蛋白质的消化。胎龄32周末开始分泌胃酸，小于32周的早产儿的胃酸分泌是非常少的。早产儿肝内胆汁酸的合成与回肠内胆汁酸的重吸收率均很低，十二指肠内的胆汁酸浓度亦很低，均可影响脂肪的吸收。胎龄34周的早产儿乳糖酶活性仅为足月儿的30%[9]。
　　研究认为胎龄24周的早产儿才具有吸吮功能;胎龄28周时有吸吮和吞咽能力，但不协调;胎龄32～34周以上才具有协调吸吮及吞咽的能力[10]。早产儿结肠动力不成熟，容易出现胎粪延迟排出。另外，早产儿的胎粪成分与足月儿不同，胎粪较黏稠，易积聚在乙状结肠及直肠内，阻塞肠腔，难以排出，引起肠道功能障碍，甚至持续肠梗阻。胎龄第4周胃肠道神经系统的形态才开始发生，胎龄8～9周时才形成肌层神经丛，胎龄10～13周始形成黏膜下神经丛，胎龄12～14周直肠内神经丛发育完成。胎龄25周时才能检测到胃肠道运动的信号，到胎龄26周时肠内神经与效应器的联系才完成[11]。故胎龄越小，胃肠道功能发育越不成熟，喂养不耐受的发生率就越高。还有研究表明小于胎龄的早产儿发生喂养不耐受的机率更高[12]。超低出生体重儿在开始喂养时容易发生喂养不耐受，有研究报道喂养不耐受发生率达50% 以上[13]。
　　研究还发现早产儿肠上皮细胞连接不紧密，胃肠道生理屏障作用减弱，允许一些大分子尤其是细菌通过，增加了肠道感染的机会，导致胃肠功能紊乱，从而引起喂养不耐受[14]。Lee SJ等[15]研究认为早产儿肠道菌群种类少，容易遭受致病菌的攻击，造成体内已定植的菌群失调，导致胃肠道生物屏障功能失调而发生喂养不耐受。还有研究认为，早产儿的免疫功能低下，对病原体免疫力不足，容易发生喂养不耐受[16]。
　　2.2 胃肠激素影响
　　目前已有许多学者研究发现胃动素（Motilin，MOT）、胃泌素（Gastrin，GAS）等胃肠激素可能与喂养不耐受的发生有关[17]。MOT和GAS是调节胃肠功能的重要激素，可反映胃肠道的动力功能。早产儿胃肠神经调节功能发育尚不完善，内分泌细胞发育也不成熟，易出现胃肠激素分泌不足，导致胃肠动力功能低下。有研究发现[18]新生儿出生时MOT和GAS水平随着胎龄的增加而逐渐升高，足月儿MOT和GAS水平明显高于早产儿，有显著差异。国内研究[19]结果显示：①喂奶前及生后第7天空腹血浆MOT、GAS比较，胎龄<37周组明显低于胎龄≥37周组（P<0.05），且随着胎龄、日龄、奶量的增加而上升;②生后空腹血中MOT、GAS的浓度比较，喂养不耐受组MOT、GAS的浓度比较，胎龄<37周者明显低于胎龄≥37周者（P<0.05）。由此可以看出，早产儿MOT、GAS水平低可能是影响胃肠道动力发育的一个重要原因，从而导致早产儿出现喂养不耐受。
　　由日本科学家Kojima M等[20]从大鼠胃黏膜细胞中分离纯化而来的胃肠激素-血清生长激素释放肽（Ghrelin）为生长激素促分泌素受体的内源性配体。Ghrelin是由28个氨基酸组成的小分子多肽，由胃黏膜内分泌细胞（主要为X/A样细胞）分泌，在下丘脑、小肠、胰脏等处均有少量分泌，通过内分泌或旁分泌形式作用于受体。Ghrelin生物学作用十分广泛，可调节胃动力和胃酸分泌，从而发挥胃黏膜保护作用[21]。研究发现[22]Ghrelin与极低出生体重早产儿喂养不耐受的发生发展具有密切相关性。喂养不耐受组Ghrelin水平明显低于喂养耐受组。还有研究发现[23]母乳中存在Ghrelin，这可能与母乳喂养儿较少发生喂养不耐受和坏死性小肠结肠炎有关。
　　血管活性肠肽（Vasoactive intestinal peptide，VIP）是一种胃肠神经肽类物质，在消化道广泛分布，对消化道的发育、运动、内分泌等有着广泛的调节作用[24]。研究发现VIP最早出现于人的胚胎第10周，最早是在肌间神经丛分泌，在胚胎期有促进消化道上皮细胞生长的作用，调节胃肠道黏膜上皮细胞的增殖分化;妊娠第25～30周时主要由黏膜下神经丛分泌，此时激素主要调节位于黏膜下层腺细胞的分泌[25]。在以后的发育过程中VIP逐渐升高，到足月出生时已与成人水平相当[26]。研究发现喂养不耐受的早产儿血清VIP水平明显低于对照組，但随生后日龄逐渐升高，并与肠内营养量呈正相关，胎龄越小VIP水平越低[27]。
　　目前已证实糖皮质激素对促进胎儿器官的发育和成熟具有重要作用[28]。糖皮质激素可以促进胃、肠、肝、肺、肾等器官的发育。研究发现[29]产前应用糖皮质激素的早产儿喂养不耐受发生率明显低于未用糖皮质激素者。产前应用糖皮质激素的早产儿出生后给予肠内喂养，血浆胃动素水平明显升高，胃肠道蠕动增强，胃肠道激素分泌增加，从而降低喂养不耐受发生率。
　　2.3疾病因素
　　大量研究表明早产儿喂养不耐受还与许多疾病因素相关，如围生期窒息、围生期感染、胎盘异常、呼吸系统疾病，如呼吸窘迫综合征、肺出血、肺部感染、机械通气、先天性心脏病等。肠内喂养建立过程中或已建立肠内喂养后容易发生感染和坏死性小肠结肠炎。而产前糖皮质激素的应用及生后早期开奶等可能是喂养不耐受的保护性因素[30，31]。研究发现伴有大动脉导管未闭的早产儿发生喂养不耐受的机率增加[32]。研究还发现[33]早产儿胎龄、体质量、1分钟Apgar评分、宫内窘迫、氨茶碱的应用、胃出血等为早产儿喂养不耐受的相关因素。而胃出血、应用氨茶碱为早产儿喂养不耐受发生的独立危险因素。Bora R等[34]研究发现脐动脉舒张末期无血流和低血糖是喂养不耐受的独立危险因素，进食后60 min内连续的肠系膜上动脉血流监测可能帮助鉴别哪些早产儿容易发生喂养不耐受。此外，牛奶蛋白不耐受、宫内胎儿生长受限（Fetal growth restriction，FGR）的早产儿也容易发生喂养不耐受。FGR的早产儿出生后数日持续存在肠系膜上动脉血流速度慢，而影响肠道循环功能，是引起FGR的早产儿发生喂养不耐受的重要原因[35]。 　　早产儿各个脏器均未发育成熟，易发生各种危险，尤其是胃肠道喂养耐受方面更要高度关注。喂养是早产儿特别是超低出生体重儿必须经过的一关，是早产儿早期营养管理中难以控制的变量。喂养不耐受反复发生会影响患儿体质量的增长，出现体格发育落后。胃肠道功能是评价新生儿危重病例的一个重要指标。所以要正确认识早产儿的胃肠道功能，尽量避免喂养不耐受的发生，同时去除喂养不耐受的诱因，尽早发现喂养不耐受。喂养不耐受一旦发生积极给予治疗，从而提高早产儿的生存质量，具有重要的临床价值。
　　3 问题及展望
　　目前，随着早产儿救治技术的提高，早产儿成活率也逐年上升，那么早产儿特别是极低出生体重儿的营养及以后的生长发育是新生儿科医师所面临的一个重要问题。体格发育落后会影响远期智力发育，影响早产儿的生存质量及生活质量。总体来说，早产儿喂养不耐受的发生机制及预防治疗仍是新生儿科医师面临的一大难题，其发生与早产儿自身及外因等多重因素有关，没有一个明确原因。目前迫切需要一个确切的早产儿喂养不耐受的诊疗指南来指导新生儿科医生的临床诊疗。
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　　（收稿日期：2019-03-28）
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