阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的应用研究进展

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　　[摘要]近年来，分子靶向治疗在恶性肿瘤治疗中的应用迅速增多，被认为是一种有效地治疗恶性肿瘤的方式。肿瘤新生血管生成与肿瘤生长、转移密切相关，其中血管内皮生长因子及其受体起着重要作用。甲磺酸阿帕替尼是一种新型的抗血管生成药物，通过高度选择性地结合并抑制血管内皮生长因子-2（VEGF-2），而抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长。甲磺酸阿帕替尼在胃癌、非小细胞肺癌的几项临床研究中有可观的客观有效率及生存获益，2014年已批准其用于晚期胃癌的治疗，目前关于阿帕替尼治疗胃癌、肺癌、结直肠癌等多种肿瘤的临床研究正在积极开展，希望能为恶性肿瘤的治疗提供新的选择。
　　[关键词]甲磺酸阿帕替尼;恶性肿瘤;抗血管生成;血管内皮生长因子
　　[Abstract] In recent years， the application of molecular targeting therapy in the treatment of malignant tumors has increased rapidly， which is considered to be an effective way to treat malignant tumors. Vascular endothelial growth factor and its receptors play important roles in tumor neovascularization，which is closely related to tumor growth and metastasis. Apatinib Mesylate is a new type of anti-angiogenic drug， which can inhibit tumor angiogenesis and the growth of tumor by highly selective binding and inhibition of vascular endothelial growth factor-2 （VEGF-2）. Apatinib Mesylate has considerable objective response rate and survival benefit in several clinical studies of gastric cancer and non-small cell lung cancer and has been approved for the treatment of advanced gastric cancer in 2014. At present， the clinical researches on Apatinib in the treatment of gastric cancer， lung cancer， colorectal cancer and other tumors are being actively carried out， which is hoping to provide a new choice for the treatment of malignant tumors.
　　[Key words] Apatinib Mesylate; Malignant tumor; Antiangiogenic; Vascular endothelial growth factor
　　由于人口增长、老龄化及吸烟、超重、缺乏运动和与城市化和经济发展有关的不断变化的生殖模式等危险因素日益普遍，恶性肿瘤的发生率日益增加，也是导致死亡的主要原因[1]。随着放疗仪器的研发、化疗药物的增多、靶向药物及免疫治疗的进行，许多恶性肿瘤能得到良好的控制，但对于体力状况评分低、营养状况差、经过多线治疗但疗效欠佳的恶性肿瘤患者，往往没有更好的治疗方式。阿帕替尼是一种新型的口服小分子抗血管生成药物，可高度选择性的结合并抑制血管内皮生长因子-2（vascular endothelia growthfactor 2，VEGF-2）[2]，通过与VEGFR-2结合，阿帕替尼竞争性地抑制VEGF与VEGFR-2结合及随后的VEGFR-2的自磷酸化作用，通过这种抑制作用，阿帕替尼具有抗血管生成及抗肿瘤作用[3]。近年来，阿帕替尼在多种实体瘤中获得了良好的生存获益，其不良反应可耐受。在Li等[4-5]关于阿帕替尼在胃癌的Ⅱ、Ⅲ期临床实验中显示出良好的生存获益，国家食品药品监督管理总局已于2014年10月17日正式批准阿帕替尼用于胃癌三线及三线以上治疗[6]。目前已在肺癌、乳腺癌、肝癌等多种实体瘤中开展临床试验。
　　1阿帕替尼在恶性肿瘤中的应用
　　1.1阿帕替尼在胃癌中的应用
　　2016年Li等[5]晚期胃癌随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究中，入组267例患者，随机分至甲磺酸阿帕替尼（850 mg/d）组和安慰剂对照组。结果显示甲磺酸阿帕替尼组与安慰剂组比较，无进展生存期（progression-free survival，PFS）明显延长（2.6个月vs. 1.8个月，P<0.001），同时，中位总生存期（overall survival，OS）也显著延长（6.5个月vs. 4.7个月，P=0.0149）。上述研究提示阿帕替尼在晚期胃癌的治疗中是有效的。Guo等[7]进行了一项对比阿帕替尼联合或不联合化疗治疗晚期和转移性化疗难治性胃腺癌的前瞻性研究，共入组175例患者，将患者按2∶1比例随机分为2组[联合治疗组（阿帕替尼500 mg/d+化疗）vs.单纯化疗组]。化疗方案以氟嘧啶、铂类、紫杉醇或伊立替康为基础。两组比较，PFS明显改善（8.5个月vs.7.0个月，P=0.035），延长了1.5个月。疾病控制率（disease control rate，DCR）聯合组明显高于化疗组（58.4%vs.41.9%，P=0.041）。与单纯化疗相比，在化疗中加入阿帕替尼能更好地改善PFS和DCR，研究结果提示阿帕替尼联合化疗可作为晚期转移性化疗难治性胃腺癌的一种新的治疗选择。 　　在Liu等[8]阿帕替尼与替吉奥（S1）联合治疗中国晚期胃癌随机对照试验的Meta分析中，包括393例晚期胃癌患者在内的8项试验数据。结果显示，与单用S1相比，阿帕替尼与S1联合应用可显著提高患者的部分有效率（OR=1.91，95%CI=1.21～3.02，P=0.005）、总有效率（ORR，OR=2.40，95%CI=1.51～3.82，P=0.0002）、DCR（OR=2.78，95%CI=1.51～5.10，P=0.7）、完全应答率（CR，OR=2.38，95%CI=0.93～6.12，P=0.07）;疾病稳定（SD，OR=0.99，95%CI=0.64～1.54，P=0.97）、生存质量（OR=1.22，95%CI=0.51～2.92，P=0.66）比较，差异无统计学意义。综合治疗组手足综合征、高血压、白蛋白尿和血红蛋白减少发生率较高。阿帕替尼与S1联合应用对胃癌的治疗效果优于单纯S1。然而，这种联合治疗可能导致手足综合征、高血压、白蛋白尿和血红蛋白减少。因此，治疗前应考虑其益处和风险。
　　1.2阿帕替尼在肺癌中的应用
　　Zhang等[9]报道甲磺酸阿帕替尼治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期臨床研究，采取随机、双盲、安慰剂对照，纳入136例二线化疗失败的NSCLC患者，以2∶1随机分为甲磺酸阿帕替尼（750 mg，qd）组（n=91）和安慰剂对照组（n=45）。结果显示，甲磺酸阿帕替尼组的平均无病生存期（mPFS）明显延长（4.7个月vs.1.9个月，P<0.0001）;ORR、DCR均显著提高（12.22% vs. 0.00%，P=0.0158;68.89% vs. 24.44%，P<0.0001）。提示阿帕替尼对非小细胞肺癌有一定的作用。
　　1.3阿帕替尼在乳腺癌中的应用
　　Hu等[10]非三阴性转移性乳腺癌的多中心Ⅱ期临床研究中，共纳入38例患者，38例患者的mPFS为4.0个月，mOS为10.3个月，36例患者符合疗效分析。ORR为16.7%（6/36），DCR为66.7%（24/36）。在阿帕替尼治疗转移性三阴性乳腺癌的多中心Ⅱ期临床研究中[11]，共纳入59例患者，在56例可评估患者中，中位PFS和OS分别为3.3个月和10.6个月。ORR和临床获益率分别为10.7%和25%。
　　1.4阿帕替尼在肝癌中的应用
　　Yu等[12]在阿帕替尼治疗中晚期肝癌的前瞻性研究中共31名患者入选，每日口服阿帕替尼500 mg，在治疗后6周首次随访CT和磁共振成像的基础上，31例患者中PR 10例（32.26%）、SD 15例（48.39%）和PD 6例（19.35%）。ORR为32.26%，DCR为80.65%。mTTP为4.8个月。6个月和12个月的OS率分别为73.8%和55.4%。
　　Chen等[13]纳入80例连续接受肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）联合阿帕替尼或单纯TACE治疗的巴塞罗那肝癌分期C期的肝癌患者。结果显示治疗后1个月和3个月，TACE联合阿帕替尼组ORR高于单纯TACE组（分别为66.7%和39.6%，P=0.020;45.8%和17.6%。P=0.021）。TACE联合阿帕替尼组的TTP和OS中位数明显长于单纯TACE组（6.3个月vs.3.5个月，P=0.002;13.0个月vs. 9.9个月，P=0.041）。上述试验证实阿帕替尼在肝癌中有一定的疗效，但仍需要进行多中心的前瞻性随机对照研究以确定阿帕替尼在肝癌治疗中的有效性及安全性。
　　1.5阿帕替尼在食管癌中的应用
　　马国军等[14]纳入二线或二线以上化疗且病情进展或复发的60例ⅢB～Ⅳ期食管鳞癌患者，给予口服甲磺酸阿帕替尼500 mg/次，1次/d，28 d为1个周期。60例患者均完成疗效评价，其中CR 0例（0.0%），PR 14例（23.3%），SD 32例（53.3%），PD 14例（23.3%），ORR和DCR分别为23.3%和76.6%。mOS为215 d。阿帕替尼治疗二线或二线以上化疗失败的食管鳞癌有一定的临床疗效。
　　1.6阿帕替尼在卵巢癌中的应用
　　Miao等[15]纳入29例复发性上皮性卵巢癌患者，28例符合疗效分析。ORR为41.4%，DCR为68.9%，mPFS为5.1个月，mOS为14.5个月。
　　在Lan等[16]关于阿帕替尼联合口服依托泊苷治疗铂类耐药的卵巢癌研究，通过筛选的38例患者中有35例纳入研究，35例中有19例（54%）获得客观反应，31例严格遵从研究方案治疗的患者中有19例（61%）获得客观反应。阿帕替尼联合口服依托泊苷的治疗方案在铂类耐药的卵巢癌患者中显示出可期的疗效，有必要进一步开展Ⅲ期临床研究。
　　1.7阿帕替尼在骨肉瘤中的应用
　　Tian等[17]对2016年1月～2017年8月接受阿帕替尼治疗的27例骨肉瘤患者进行了回顾性分析。27例患者中，ORR为25.93%，DCR为66.67%，mPFS为3.5个月，mOS为9.5个月。
　　Zheng等[18]入组了10例一线化疗失败的骨肉瘤肺转移瘤患者（至少有1例可测量的肺肿瘤）接受阿帕替尼单药治疗。这10名患者接受了2～16个月的阿帕替尼治疗，mPFS为7.5个月，mOS为14个月。阿帕替尼治疗6个月后，2例PR，5例SD，3例PD。在一线化疗失败后，阿帕替尼在晚期骨肉瘤和肺转移瘤患者中显示出疗效和可接受的安全性，但目前研究结果为小样本研究，仍需进行多中心、大样本的前瞻性试验来评估阿帕替尼治疗骨肉瘤中的有效性。
　　2阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的不良反应
　　阿帕替尼治疗恶性肿瘤最常见的药物不良反应为高血压（69.5%），蛋白尿（47.8%），手足综合征（45.6%）[19]。阿帕替尼治疗胃癌与药物相关的常见不良反应（发生率≥5%）包括血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少等）和非血液学毒性（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力及腹泻等）[6]。但阿帕替尼不良反应程度轻微、可控，经对症支持可缓解好转。 　　2.1高血压
　　高血压是抗血管生成药物常见的不良反应[20-22]。高血压的发生可能是因为抗血管生成药物抑制血管内皮细胞中的VEGFR，减少一氧化氮的释放（一氧化氮作用于动脉平滑肌细胞，导致血管扩张），从而引发血管收缩[23-24]，进而导致血压升高。
　　2.2蛋白尿
　　在阿帕替尼治疗恶性肿瘤的临床研究中，蛋白尿的发生率为47.8%蛋白尿的发生可能与血管通透性的调节有关[25-26]。
　　2.3手足综合征
　　手足综合征的发生机制尚不清晰，可能是机械应激下导致药物泄漏到周围组织的毛细血管，以及药物在皮肤某些区域积聚[27]。也可能与阻断VEGF/VEGFR信号通路改变血管内皮和血管修复机制，或破坏血管内皮和血管的修复机制，导致经常发生创伤或摩擦的血管和成纤维细胞持续受损（例如双手、足部和后肢）[28]。
　　2.4出血
　　阿帕替尼导致出血的机制可能与其抗血管生成的作用相关，目前有关于阿帕替尼单药[29]或阿帕替尼联合替吉奥[30]治疗恶性肿瘤导致消化道出血或皮下出血的個案报导。
　　3小结与展望
　　阿帕替尼是一种新型的抗血管生成药物，通过高度选择性地结合并抑制VEGF-2，抑制肿瘤新生血管生成，从而抑制肿瘤生长。目前已被批准用于晚期胃癌的治疗，在肺癌、乳腺癌、肝癌等恶性肿瘤治疗的临床试验中表现出了一定的疗效，不良反应可控。为体力状况评分低、营养状况差、经过多线治疗但疗效欠佳的恶性肿瘤患者提供了新的选择。但目前缺乏大型临床研究数据，需进一步进行多中心、大样本的临床试验。
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　　（收稿日期：2019-06-03   本文编辑：李二云）
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