白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥一线治疗晚期胃癌的回顾性分析
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作者:方科 张战民
【摘要】 目的：探讨白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥在晚期胃癌一线治疗中效果及安全性。方法：回顾性分析本院2017年1月-2018年8月65例晚期胃癌患者的临床资料。按照一线治疗方案不同分为治疗组（n=33）与对照组（n=32）。治疗组应用白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥方案化疗。对照组应用奥沙利铂联合替吉奥方案化疗。比较两组缓解率、疾病控制率、中位無疾病进展时间（median progression-free，mPFS）、中位生存时间（median overall survival，mOS）及不良反应情况。结果：两组缓解率比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗组疾病控制率高于对照组（P<0.05）。治疗组mPFS为7.26个月，mOS为12.93个月;对照组mPFS为5.20个月，mOS为10.11个月。治疗组无疾病进展时间（PFS）和生存时间（OS）均优于对照组（P<0.05）。两组Ⅲ级和Ⅳ级不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥一线治疗晚期胃癌效果显著，未增加不良反应发生率，安全性好，值得临床推广使用。
【关键词】 结合型紫杉醇 替吉奥 晚期胃癌白蛋白
[Abstract] Objective： To investigate the efficacy and safety of Abraxane combined with S-1 in the first-line treatment of advanced gastric cancer. Method： The clinical data of 65 patients with advanced gastric cancer in our hospital from January 2017 to August 2018 were retrospectively analyzed. According to the first-line treatment plan， they were divided into treatment group （n=33） and control group （n=32）. The treatment group was treated with Abraxane combined with S-1 chemotherapy. The control group was treated with Oxaliplatin combined with S-1 chemotherapy. The remission rate， disease control rate， median progression-free （mPFS）， median overall survival （mOS） and adverse reactions in the two groups were compared. Result： There was no significant difference in the remission rate between the two groups （P>0.05）. The disease control rate of the treatment group was higher than that of the control group （P<0.05）. The mPFS was 7.26 months and the mOS was 12.93 months in the treatment group. The mPFS was 5.20 months and the mOS was 10.11 months in the control group. The progression-free （PFS） and overall survival （OS） in the treatment group were better than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in incidence of Ⅲ and Ⅳ adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Abraxane combined with S-1 has a significant effect in the first-line treatment of advanced gastric cancer， with no increase in the incidence of adverse reactions， has good safety. It is worthy of clinical promotion.[Key words] Abraxane S-1 Advanced gastric cancerFirst-author’s address： The First Affiliated Hospital of Nanchang University Gaoxin Campus， Nanchang 330100， China
胃癌是常见的恶性肿瘤之一，根据国际癌症研究机构2018年数据，全球胃癌新发病例约103万，发病率为5.7/（10万），位于全部恶性肿瘤的第六位，死亡人数78万[1]。中国是胃癌高发国家，2014年发病率32.8/（10万），预计到2020年，新发病例达到34.6万，发病率24.30/（10万），虽然发病率在逐年下降，但总发病人数仍较多[2]。约2/3胃癌患者发现时已是晚期，晚期胃癌的主要治疗以化疗为主，化疗可以延长患者生存时间，改善生活质量[3]。近年来随着抗HER-2靶向治疗、免疫治疗和抗血管靶向治疗的应用，改善了部分胃癌的预后。紫杉醇是晚期胃癌常用的化疗药之一，白蛋白结合型紫杉醇是紫杉醇的新型剂型，较普通紫杉醇有增效减毒的作用。目前白蛋白结合型紫杉醇广泛用于非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等病种，并已被NCCN指南推荐，在小细胞肺癌二线化疗也有研究证实有效[4-8]。为了进一步探讨白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥方案在晚期胃癌一线治疗中的效果及安全性，与奥沙利铂联合替吉奥方案相比较，开展了本回顾性研究，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析本院2017年1月-2018年12月65例经病理确诊的晚期胃癌患者的临床资料。纳入标准：（1）年龄≥18岁;（2）ECOG评分0～2分;（3）组织病理学确诊为胃腺癌，经影像学检查为转移性胃癌;（4）治疗前未经过化疗或距辅助化疗时间大于6月;（5）血液學标准中白细胞计数>3.00×109/L，中性粒细胞>2.0×109/L，血小板>100×109/L，血红蛋白>90 g/L;（6）肾功能标准中血清肌酐<1.5 mg/dL，肌酐清除率>50 mL/min;（7）肝功能标准中总胆红素<2.0 mg/dL，谷丙和谷草转氨酶<100 U/L;（8）无脑转移（因传统化疗药物难以透过血脑屏障）;（9）有可测量病灶评估疗效，可测量病灶包括左锁骨上、腹膜后和腹腔淋巴结及肝、肺、骨、肾上腺转移灶。排除标准：（1）年龄≥75岁;（2）未按照每2周期化疗评估疗效者;（3）未按标准剂量执行治疗者。按照一线治疗方案不同分为治疗组（n=33）与对照组（n=32）。本研究已经医院伦理学委员会批准。
1.2 方法 治疗组一线治疗方案为白蛋白结合型紫杉醇（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20183378，规格：100 mg）120 mg/m2，静滴，第1、8天+替吉奥胶囊（生产厂家：鲁南制药集团有限公司，批准文号：国药准字H20080802，规格：20 mg）40 mg（体表面积<1.25 m2）或50 mg（1.25 m2≤体表面积≤1.5 m2），60 mg（体表面积>1.5 m2），2次/d，第1～14天口服;白蛋白结合型紫杉醇用前30 min使用地塞米松（生产厂家：河南润弘制药股份有限公司，批准文号：国药准字H41020330，规格：1 mL︰5 mg）5 mg静推，异丙嗪（生产厂家：上海禾丰制药有限公司，批准文号：国药准字H31021490，规格：1 mL︰25 mg）25 mg肌注预防过敏。21 d为一个周期。对照组方案为奥沙利铂甘露醇注射液（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20050962，规格：100 mg）135 mg/m2+替吉奥胶囊。奥沙利铂甘露醇给予水化处理，替吉奥胶囊用法同治疗组，21 d为一个周期。两组化疗期间给予质子泵抑制剂和5-HT3受体阻滞剂止吐治疗。治疗2个周期后评估近期疗效，以后每2周期进行疗效评估，一线治疗4～6个周期后采用替吉奥单药维持治疗。
1.3 观察指标与判定标准 比较两组近期疗效。两组治疗2个周期后复查CT评估疗效，评价标准采用RECIST v1.1版评估疗效。分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（Stable DiSease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）。缓解=CR+PR，疾病控制=CR+PR+SD。分析两组中位无疾病进展时间（median progression-free，mPFS）和中位生存时间（median overall survival，mOS）。比较两组不良反应情况，化疗药物不良反应评估标准采用NCICTC v4.0标准进行评估。对两组4～6个周期过程中的不良反应进行统计，包括食欲下降，白细胞下降、手足综合征、周围神经炎、脱发、呕吐、疲劳、血小板减少、贫血、肝功能损害、腹泻、水钠潴留和肾功能损害。
1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0软件对所得数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，比较采用独立样本t检验;非正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，比较采用Mann-whitney U检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验;生存分析采用Kaplan-Meier法，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
2.2 两组近期疗效比较 两组缓解率比较，差异无统计学意义（字2=0.369，P>0.05）;治疗组疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义（字2=14.8，P<0.05）。见表2。
2.3 两组生存分析 治疗组mPFS为7.26个月，mOS为12.93个月;对照组mPFS为5.20个月，mOS为10.11个月。治疗组PFS和OS均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见图1、2和表3。
2.4 两组不良反应情况比较 治疗组Ⅲ级和Ⅳ级不良反应发生率为21.21%（7/33），对照组Ⅲ级和Ⅳ级不良反应发生率为18.75%（6/32），两组比较，差异无统计学意义（字2=0.2，P>0.05），见表4。
3 讨论
以氟尿嘧啶类药物为主的两药联合方案是晚期胃癌标准的一线治疗方案[9-10]。替吉奥是氟尿嘧啶的衍生物，与奥沙利铂或紫杉醇都是临床常用的化疗方案[11]。白蛋白结合型紫杉醇是将白蛋白和紫杉醇结合的药物，无须使用蓖麻油等溶剂，大大减少了普通紫杉醇制剂的过敏反应[12]。研究显示，相比与普通紫杉醇，白蛋白结合型紫杉醇能更有效地渗入到肿瘤组织中，抗肿瘤作用更强。近年来，白蛋白结合型紫杉醇逐渐用于晚期胃癌的治疗，无论一线或二线均有应用[13]。文献[14]Ⅱ期研究显示，白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥（S-1）一线治疗晚期胃癌，mPFS和mOS分别为9.3和14.6个月，缓解率达到58.9%，控制率达到87.7%，Ⅲ级和Ⅳ级不良反应发生率为30.1%。文献[15]为二线单药白蛋白结合型紫杉醇在晚期胃癌中的研究，也显示缓解率24.3%，控制率59.5%，mPFS为4.8个月，mOS为10.4个月，也有非常不错的疗效。 在一線治疗晚期胃癌中，文献[14]研究表明白蛋白结合型紫杉醇联合S-1方案73例中，4例（5.5%）完全缓解，39例（53.4%）部分缓解，21例（28.8%）疾病稳定，疗效显著，不良反应可耐受。
在二线治疗晚期胃癌中，文献[16]表明，在氟尿嘧啶为主的方案一线治疗失败的人群中，白蛋白结合型紫杉醇单药260 mg/m2三周方案缓解率为27.8%，疾病控制率为59.3%，mPFS和mOS分别为2.9和9.2个月。在文献[17]Ⅲ期随机对照研究中，比较了白蛋白结合型紫杉醇三周方案、白蛋白结合型紫杉醇单周方案、普通紫杉醇单周方案二线治疗晚期胃癌的疗效及不良反应。结果表明mOS分别为10.3、11.1和10.9个月。不良反应方面，三周方案白蛋白结合型紫杉醇在粒细胞减少和周围神经炎发生率均高于后二者，过敏反应方面白蛋白结合型紫杉醇低于普通紫杉醇。文献[18]Ⅱ期研究报道，白蛋白结合型紫杉醇联合雷莫如单抗缓解率达到54.8%，疾病控制率达到92.9%，mPFS为7.6个月，疗效可以比肩一线化疗方案。存在腹膜转移的晚期胃癌患者更能从白蛋白结合型紫杉醇二线治疗中获益[19]。随着研究的深入，白蛋白结合型紫杉醇的应用会更广泛和精准。
本研究结果显示，治疗组和对照组缓解率分别为63.64%，56.25%，疾病控制率分别为78.79%、68.75%，治疗组疾病控制率高于对照组（P<0.05）。与文献[14-17]研究结果相符，白蛋白结合型紫杉醇组近期疗效优于奥沙利铂。治疗组和对照组mPFS分别7.26和5.20个月，mOS分别12.93和10.11个月，治疗组PFS与OS均优于对照组（P<0.05），两组生存曲线分离。本研究mOS结果略低于文献[14]的mOS为14.6个月，考虑因目前研究样本量小，需要开展大型随机对照试验进一步验证和提供更有价值的数据，供临床使用。
从不良反应来看，两组Ⅲ、Ⅳ级不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明应用白蛋白结合型紫杉醇在疗效增加的情况下，未增加明显毒副作用，并且应用白蛋白结合型紫杉醇患者消化道反应较轻，化疗耐受性较好，输液时间短，依从性也增加。但血液学毒性较明显，白细胞减少发生率较高，需要随诊复查血常规，以免发生严重的粒细胞缺乏。
综上所述，白蛋白结合型紫杉醇联合S-1一线治疗晚期胃癌疗效优于奥沙利铂联合S-1且未增加不良反应发生率，值得临床推广使用。
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（收稿日期：2019-08-30） （本文编辑：田婧）
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