粤北地区肝内胆管细胞癌患者术后的预后因素分析
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作者:李银珍 杜日昌 丁宇 徐彤 廖罗飞
【摘要】 目的：分析粤北地区经手术治疗肝内胆管细胞癌（ICC）患者的预后相关因素和生存情况。方法：选取2009年1月-2016年4月于本院确诊并行手术治疗的135例ICC患者的临床资料进行回顾性分析，分析ICC患者术后生存率的影响因素。结果：术前CEA≤5 ng/mL者1、2年生存率均高于CEA>5 ng/mL者（P<0.05）;术前CA199≤37 ng/mL者1、2年生存率均高于CA199>37 ng/mL者（P<0.05）。术前CA125≤35 ng/mL者1年生存率高于CA125>35 ng/mL者（P<0.05）。术前血清CEA、CA199水平均为ICC预后独立影响因素（P<0.05）。CEA（-）/CA199（-）中位生存期为18个月，CEA（+）/CA199（-）中位生存期为16个月，CEA（-）/CA199（+）中位生存期为8个月，CEA（+）/CA199（+）中位生存期为5个月。结论：术前血清CEA、CA199水平为影响粤北地区ICC患者根治术预后的独立因素，CEA、CA199均阳性的患者比至少一项阴性的患者预后更差。
【关键词】 肝内胆管细胞癌 CEA CA199
[Abstract] Objective： To analyze the prognostic factors and survival of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma （ICC） treated surgically in northern Guangdong. Method： The clinical data of 135 patients with ICC diagnosed and operated in our hospital from January 2009 to April 2016 were retrospectively analyzed， the influencing factors of postoperative survival rate of ICC patients were analyzed. Result： The 1 and 2 years survival rate of preoperative CEA≤5 ng/mL cases were higher than those of CEA>5 ng/mL （P<0.05）. The 1 and 2 years survival rate of preoperative CA199≤37 ng/mL cases were higher than those of CA199>37 ng/mL （P<0.05）. 1 year survival rate of preoperative CA125≤35 ng/mL cases was higher than that of CA125>35 ng/mL （P<0.05）. The preoperative levels of serum CEA and CA199 were independent influencing factors for ICC prognostic （P<0.05）. The median survival time was 18 months in CEA （-）/CA199 （-） group， 16 months in CEA （+）/CA199 （-）， 8 months in CEA （-）/CA199 （+） group and 5 months in CEA （+）/CA199 （+） group. Conclusion： Preoperative serum CEA and CA199 levels are independent influencing factors for ICC patients prognostic in northern Guangdong， the prognosis of patients with positive CEA and CA199 are worse than those of patients with negative at least one.
肝內胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）指的是于二级胆管、二级胆管之上末梢胆道系统胆管上皮细胞处发生的一种恶性肿瘤疾病，其发病率较低，为原发性肝癌的5%～30%[1-2]。ICC疾病早期并没有典型的临床特征，具有一定的误诊、漏诊可能性，且该疾病对放化疗治疗并不敏感，预后效果不理想[3-4]。目前为止，临床上最佳治疗ICC方法为根治性切除术，但是，该手术影响患者生存期长短的因素仍存在较大的争议[5]。因此，本研究回顾性分析了2009年1月-2016年4月在本院肝胆外科行根治性切除术治疗的135例肝内胆管细胞癌患者的临床资料，旨在分析ICC患者在外科治疗后与总生存期相关的临床因素，加深对ICC疾病的认知程度，以便为临床提供更有效的治疗参考价值，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2009年1月-2016年4月于本院诊断并行根治性切除术治疗的135例ICC患者的临床资料，男82例（60.74%），女53例（39.26%），年龄24～82岁，平均（58.12±11.03）岁。纳入标准：行根治性切除术治疗;术后经病理学检查确诊为ICC。排除标准：患有围术期严重并发症;患有其他严重器官疾病;临床病理资料有缺失。本研究已经医院伦理学委员会批准同意。
1.2 方法 所有患者均进行术前评估，并根据评估结果进行根治性肝切除手术。所有手术由同一手术团队进行，在术中行肝周淋巴结清扫术，清扫范围按照常规，为肝十二指肠韧带旁淋巴结、腹腔淋巴结、肝固有动脉旁淋巴结，如病灶位于左肝者，可加行肝胃韧带旁淋巴结清扫和胃小旁淋巴结清扫。以门诊、电话方式对患者进行随访，最后一次随访时间为2018年5月10日，患者生存期（OS）自ICC确诊时起至死亡时止，以月为单位。全组无失访病例。 1.3 观察指标 术前收集135例ICC患者的临床资料，包括：性别、年龄、是否肝炎、病理分型及血清CEA、CA199、CA125、AFP指标水平，采用Kaplan-Meier法进行预后生存情况的单因素分析，比例风险回归模型（Cox模型）进行多因素回归分析。分析CEA、CA199指标与ICC患者生存预后的关系。
1.4 统计学处理 采用SPSS 24.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，单因素分析使用Kaplan-Meier法;生存情况比较用log-rank法;OS影响因素采用Cox多因素回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 单因素生存分析 术前CEA≤5 ng/mL者1、2年生存率均高于CEA>5 ng/mL者，差异均有统计学意义（P<0.05）;术前CA199≤37 ng/mL者1、2年生存率均高于CA199>37 ng/mL者，差异均有统计学意义（P<0.05）。术前CA125≤35 ng/mL者1年生存率高于CA125>35 ng/mL者，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 多因素分析 将单因素分析结果中的可能有重要意义的临床因素代入Cox回归模型进行分析，结果显示ICC患者术前血清CEA、CA199水平均为预后独立影响因素（P<0.05），见表2。
2.3 CEA、CA199表达水平与ICC患者生存预后的关系 根据单因素分析的结果，定义CEA≤5 ng/mL为CEA（-）、CEA>5 ng/mL为CEA（+）;CA199≤37 ng/mL为CA199（-）、CA199>37 ng/mL为CA199（+），分析CEA、CA199联合检测的意义，结果如下：CEA（-）/CA199（-）组中位生存期为18个月，CEA（+）/CA199（-）组中位生存期为16个月，CEA（-）/CA199（+）组中位生存期为8个月，CEA（+）/CA199（+）组中位生存期为5个月。CEA（+）/CA199（+）组生存期均低于另外三组（P<0.01）。见图1。
3 讨论
原发性肝癌包括肝细胞性肝癌和肝内胆管细胞癌，位居全球恶性肿瘤发病率的第5位，死因第3位，每年新发病人数达56.4万，死亡54.9万，占我国恶性肿瘤死因的第2位[6-8]。ICC发病原因尚不明确。有研究认为与肝吸虫感染、原发性硬化性胆管炎、肝炎病毒感染、肝硬化、肝内胆管结石等有关[9]。
ICC的早期确诊率较低，是肝脏恶性肿瘤中预后最差的，手术复发率高，5年生存率只有13%～42%，手术治疗和保守治疗后患者的中位生存时间分别为12.2月和1.8月[10-11]。本研究中135例行根治切除术治疗的ICC患者中位生存时间为8个月，5年生存率为3.0%。
血清CEA是一种肿瘤细胞黏附分子，最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中，故名癌胚抗原，广泛存在于内胚叶起源的消化系统肿瘤，属于一种广谱肿瘤标志物[12]。临床上使用血清CEA进行动态监测，对患者消化道恶性肿瘤转移、复发情况及时发现有着重要作用，在实施肿瘤根治术后患者体内的血清CEA水平明显下降，但若病灶未彻底切除，血清CEA便會仍呈高水平、不明显下降状态;若手术后血清CEA水平下降，但在随访期间出现上升情况，便说明疾病有转移、复发迹象。
CA199作为糖脂质存在于细胞膜上，属于一种黏蛋白型糖类蛋白肿瘤标志物，其名字因鼠单克隆抗体116NS19-9识别而来，其水平在胆管壶腹癌或胰腺癌中上升明显，除此之外，在结肠癌、肝癌或胃癌中也会有不同程度的增高表现，能够对消化道肿瘤疾病予以有效监测。在健康人体内，血清CA199的含量极少，而在消化道肿瘤疾病发展过程中，该肿瘤标志物的水平会随着病情的恶化程度升高、好转程度降低，具有有效肿瘤疾病诊断、临床疗效评估的作用。
根据临床多项研究表明，ICC疾病的预后效果同血清CA199浓度高低有密切关联性，血清CA199、CEA分别为疾病检测独立预后因素[13]。本研究结果显示，术前血清CA199、CEA水平分别为ICC预后独立危险因素，该结果同上述临床研究结果相一致。
对本组研究中CEA、CA199的表达做进一步的分类分析，结果显示两项表达均正常的患者预后最好，中位生存期为18个月;单纯CEA表达升高的患者次之，中位生存期为16个月;单纯CA199表达升高的患者，中位生存期为8个月，比单纯CEA表达升高的患者预后要差一些;两项表达均升高的患者预后最差，中位生存期仅为5个月。这提示CA199表达升高的患者比CEA表达升高的患者有着更差的预后，将CEA、CA199联合应用，能够对ICC疾病预后的预测因子进行有效判断，其预测作用明显。
CA125是一种大分子糖蛋白，可被卵巢浆液性囊腺单抗OC125识别，用于卵巢癌的诊断、治疗监测[14]。本研究中，单因素分析显示CA125为ICC患者1年生存率的影响因素，但Cox回归分析显示，CA125并不是ICC独立的预后因素。这提示，CA125的表达可能与其他因素一起共同影响ICC患者的预后。
有研究报道，病理类型是ICC的独立预后因素[15]。本研究中，高、中、低分化腺癌1、2生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05），这可能与本组研究中高分化腺癌组别的病例数少有关，需要进一步补充病例进行研究。
综上所述，ICC患者行根治性切除术后，术前血清CEA、CA199水平为术后预后独立危险因素。相关文献报道ICC还有其他影响预后因素，本研究因病例数量的关系未能进行证实，有待进一步的补充研究。 参考文献
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（收稿日期：2019-09-03） （本文编辑：田婧）
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