SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病的能量代谢的相关研究进展

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　　[摘要] 2型糖尿病是由胰岛素分泌不足和缺乏导致，SGLT2抑制剂在治疗2型糖尿病的能量代谢上有着明显作用。SGLT2抑制剂对于治疗2型糖尿病在能量代谢、血压、体重方面都有一定的促进作用，但是其也存在真菌感染、肾脏损害等不良反应，通过对SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病的相关研究，探析其能量代谢的机理、效果，以期为糖尿病药物研究者提供参考。
　　[关键词] SGLT2;糖尿病;能量代谢
　　[中图分类号] R587.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1672-4062（2020）02（a）-0197-02
　　Research Progress on Energy Metabolism of SGLT2 Inhibitor in the Treatment of Type 2 Diabetes
　　LONG Rong
　　The Fourth Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming， Yunnan Province，  650021 China
　　[Abstract] Type 2 diabetes is caused by insufficient and insufficient insulin secretion. SGLT2 inhibitors have a significant role in energy metabolism in the treatment of type 2 diabetes. SGLT2 inhibitors have certain promoting effects on energy metabolism， blood pressure， and weight in the treatment of type 2 diabetes， but they also have adverse reactions such as fungal infections and kidney damage. Through the related research on SGLT2 inhibitors to treat type 2 diabetes， the mechanism and effect of energy metabolism are expected to provide a reference for researchers of diabetes drugs.
　　[Key words] SGLT2; Diabetes; Energy metabolism
　　 当前，糖尿病已经成为临床上比较常见的一类内分泌性疾病，主要发生在中老年群体中，且在男性中的发病率高于女性，糖尿病的发病机制主要与胰岛素抵抗和分泌不足有关，其中以2型糖尿病最为常见。2型糖尿病如果不能得到及时治疗，可引发一系列的并发症，严重威胁患者身体健康和生命安全。SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病是当前较为先进的治疗手段，下文对SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病的相关研究，探析其能量代谢的机理、效果，以期为糖尿病药物研究者提供一点思考。
　　1  糖尿病患者的能量代谢概况
　　 糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用不足[1]，从而造成人体对糖的代谢发生紊乱的一种以高血糖症为主要特征的代谢性疾病。糖尿病主要分为Ⅰ型糖尿病和2型糖尿病（diabetes mellitustype 2，T2DM）[2]2型糖尿病又称为非胰岛素依赖型糖尿病，主要是因为胰岛素抵抗或者是胰岛素分泌不足导致胰岛素相对缺乏。
　　 目前，关于T2DM的治疗主要有两种途径，一种是增加糖代谢，也就是促进胰岛素的分泌，直接补充外源性的胰岛素，或者是增强胰岛素的敏感性;另一种是减少血液中葡萄糖的摄入，例如抑制肾脏、肝脏的糖异生，减少腸道内糖的摄入及吸收等。近年来，科学开始关注SGLT2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制剂的研发。
　　 关于2型糖尿病的发病机制，目前还尚未有定论。现有与2型糖尿病发病有关的主要是胰岛α细胞功能异常、β细胞功能缺陷、胰岛素抵抗、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）分泌缺陷、胰岛α细胞功能异常等[3]。
　　2  SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病的能量代谢机制
　　 近年来，学者高度关注SGLT-2抑制剂，将应用于治疗糖尿病和DKD得到了广泛的关注。SGLT-2抑制剂主要是通过降低近端小管对葡萄糖的重吸收，从而达到降低血糖的目的。SGLT2特定表达于肾近曲小管S1段，主要是以1：1比例来对钠和葡萄糖进行系统运转，从而完成肾小管剩余约90%的葡萄糖的重吸收[4]，剩下约10%葡萄糖主要是由SGLT1转运。SGLT1是一种葡萄糖/半乳糖转运载体，具有高亲和力、低容量特征，特定表达于近曲小管S3段的上皮细胞表面，在小肠和其他组织上也存在。肾糖阈可以使病理性升高，而SGLT2抑制剂可以大大降低肾糖阈，可以使人体减少对于葡萄糖的吸收，在此机理下SGLT2抑制剂有较好的降血糖以及防范细胞糖毒性的功效。同时，SGLT2抑制剂通过依赖血浆葡萄糖的浓度来促进尿糖的排泄，当患者出现低血糖时，SGLT-2将肾小管腔内的葡萄糖逆浓度梯度转运至PTEC内，通过顺浓度梯度与Na+的共同作用，细胞内的葡萄糖能够从新进入人体循环系统，防范低血糖的发生，对于血糖起到很好的调节作用。
　　 2型糖尿病患者由于能量物质过剩，在能量物质的代谢上也存在缺陷，导致能量利用率不高，身体负荷重。SGLT-2抑制剂能够防止2型糖尿病患者的能量丢失，同时能够提升2型糖尿病患者能量转化效率，从而改善患者的能量代谢功能[5]。SGLT2抑制剂能够改善2型糖尿病患者胰岛素/胰高血糖素指标，患者的β-羟丁酸等物质能够得到快速而有效的利用，有效地提高了O2的摄取和转换。胰岛细胞对SGLT2抑制剂的作用机制没有任何影，随着胰岛β细胞功能的丧失，SGLT2抑制剂的疗效不会受到任何影响。只是SGLT2抑制剂只能降低肾糖阈，而不能改变肾糖阈，使得低血糖风险很低。在临床实践中，SGLT2抑制剂的使用几乎不会增加血糖风险。 　　3  SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病的能量代谢途径
　　 SGLT-2抑制剂促进尿糖排泄的同时，也使得2型糖尿病患者的能量代谢发生变化。越来越多的研究认为，SGLT-2抑制剂能够防止2型糖尿病患者内脏脂肪堆积，而2型糖尿病患者中高血压、高血脂发病率较高，SGLT-2通过内脏脂肪堆积的防范，能够降低患者心血管不良事件的发生风险。因此，SGLT-2抑制剂不仅能够降低血糖，还有较好的降压、降脂和保护心血管的作用。同时SGLT-2抑制剂上调糖异生相关酶，对于血糖起到双向调节的作用，防范2型糖尿病患者出现低血糖。SGLT-2 抑制剂能够防范胰岛素抵抗，因此对于非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease ，NAFLD）患者也有一定的疗效，可为NAFLD的治疗提供新的方案。Sasaki等认为[6]，SGLT-2抑制剂能够大大地下调近端小管细胞内NADH/NAD+比值，提高信息调节因子相关酶1（Sirt1）活性，从而上调糖异生相关酶的表达。
　　4  SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病的能量代谢效果
　　 目前，SGLT2抑制剂的相关实验研究已经得到了证实。SGLT2抑制剂不仅可以降低机体体重、尿酸、血压、机体糖化血红蛋白（HbA1c）等，而且能够大大降低尿蛋白，对DKD患者具有间接的甚至是直接的肾脏保护作用。
　　 学者进行了一项口服SGLT2抑制剂恩格列净治疗2型糖尿病的试验，研究结果表明[7]SGLT2抑制剂能够保护2型糖尿病患者的肾功能，防范糖尿病肾病的发生。但是，目前SGLT2抑制剂对于防范糖尿病肾病的作用机制还不明确，其可能与SGLT2抑制剂能减少肾小球早期高滤过等因素有关。在T2DM中，SGLT2抑制剂的肾脏保护功能已经得到了广泛的认可，SGLT2抑制剂通过降低肾脏超滤减缓糖尿病肾病的发生和发展，对肾功能正常、尿蛋白正常的T2DM患者也起到了肾脏保护作用。
　　 几乎所有的临床试验均表明，SGLT2抑制剂与胰岛素联合治疗[2]，在减轻T2DM体重方面有重要的作用。相关研究发现，SGLT2抑制剂的使用剂量与患者体重的减轻是存在相关性的，SGLT2抑制剂使用量越高，患者体重减轻也越多。在格列净治疗类似患者的研究中，也可以观察到机体体重降低。应用达格列净治疗12周，新诊断2型糖尿病患者的体重下降2.0～2.5 kg。新诊断2型糖尿病患者体重降低的可能机制为由于患者尿糖排泄和能量代谢的改善，导致患者身体水分减少，以及体内脂肪的分解是导致患者体重减少的可能因素。SGLT2抑制剂治疗期间，对于GFR的改变和影响在肾功能正常的患者和糖尿病肾病患者中并未表现出明显的区别。患者服用SGLT2抑制剂后的前几周GFR值会下降，但之后会慢慢上升，2型糖尿病患者在停用SGLT2抑制剂后GFR值会恢复到基线水平。
　　5  研究进展总结
　　 目前有限的临床研究表明，作为2型糖尿病的补充治疗，SGLT2抑制剂的治疗疗效是肯定的。SGLT2抑制剂是一种很有前途的胰岛素辅助治疗药物，不仅能够有效地改善血糖及糖化血红蛋白，降低体重，使每日胰岛素用量减少，而且能够有效地降低血压，对心血管和肾脏具有良好的保护功能，对于未发生和已发生的肾病以及改善肾脏纤维化均具有预防和保护作用。然而，目前对于SGLT2抑制劑治疗2型糖尿病的研究还缺乏大样本量的研究，目前的研究样本小、时间短，对于SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病机制还缺乏进一步的分析。因此，对于SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病的长期疗效和存在的风险还有待于进一步探索研究。
　　[参考文献]
　　[1]  蒋荣.SGLT2抑制剂药物治疗Ⅱ型糖尿病[J].临床医药文献电子杂志，2016，3（22）：4516-4517.
　　[2]  高峰，李利萍，李欢，等.糖尿病的前沿治疗药物与治疗方案[J].医药导报，2016，35（7）：679-687.
　　[3]  张路平，任悦，秦兰，等.钠-葡萄糖共转运体2抑制剂研究进展[J].中国新药杂志，2016，25（10）：1139-1144.
　　[4]  缪洪芸，李斌，任伟.治疗2型糖尿病新药：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂[J].重庆医学，2016，45（15）：2139-2142.
　　[5]  王朝云，孙静文，李科标，等.SGLT2抑制剂在2型糖尿病伴中度肾功能损害人群中应用的Meta分析[J].中国新药杂志，2018，27（22）：2693-2699.
　　[6]  Sasaki. The kidney and type 2 diabetes mellitus： therapeutic implications of SGLT2 inhibitors[J].Postgraduate medicine，2016，128（3）：290-298.
　　[7]  加拿大评估SGLT 2抑制剂的胰腺炎风险[J].中国医药导刊，2018，20（10）：609.
　　（收稿日期：2019-11-02）[作者简介] 龙茸（1994-），女，彝族，云南昆明人，在读专硕研究生，研究方向：内分泌。
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