MODY基因多态性与早发2型糖尿病相关性研究进展

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　　[摘要] 早发2型糖尿病（T2DM）不仅严重威胁着患者的身心健康，也给社会带来沉重的经济负担，而遗传因素在早发T2DM发病中起着重要作用。青少年发病的成人型糖尿病（MODY）发病相关基因的单核苷酸多态性在早发T2DM患者中导致其遗传易感性增加的现象逐渐引起重视。该文对MODY基因与早发T2DM的相关性研究进展进行文献综述。
　　[关键词] MODY;基因;2型糖尿病
　　[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1672-4062（2020）02（a）-0195-02
　　Research Progress of Correlation between MODY Gene Polymorphism and Early-onset Type 2 Diabetes
　　CHEN Meng-die1， CAI Ning-yu1， YE Xun2， FENG Ping1， LIU Qiao1
　　1.Taizhou Central Hospital （Affiliated Hospital of Taizhou University）， Taizhou， Zhejiang Province， 318000 China; 2.Hangzhou Traditional Chinese Medicine Hospital， Hangzhou， Zhejiang Province， 310007 China
　　[Abstract] Early-onset type 2 diabetes （T2DM） not only seriously threatens the physical and mental health of patients， but also brings a heavy economic burden on society. Genetic factors play an important role in the onset of early-onset T2DM. Single-nucleotide polymorphisms in adolescent-onset adult-onset diabetes （MODY）-associated genes have led to increased genetic susceptibility in patients with early-onset T2DM. This article reviews the research progress of the correlation between MODY gene and early-onset T2DM.
　　[Key words] MODY; Gene; Type 2 diabetes
　　 2型糖尿病（T2DM）的發病正逐渐趋于年轻化。目前国际上常以发病年龄40岁为界，将其分为早发T2DM和晚发T2DM。早发T2DM不仅对患者的身心健康产生严重的威胁，也给社会带来沉重的经济负担。遗传因素在其发病中起着重要的作用。因此，对早发T2DM易感基因的研究，能更好地阐明其病因和发病机制，为寻找疾病新的防治措施提供基因学依据。青少年的成人发病型糖尿病（MODY）是一种特殊类型的糖尿病，由单基因突变所致。迄今为止，已发现14种MODY相关基因。近年来，国内外学者对许多候选基因与早发T2DM进行了关联分析，而单基因糖尿病如MODY的致病基因可以成为研究多基因异质性疾病如早发T2DM的最佳候选基因。该文就MODY基因与早发T2DM的研究进展进行综述。
　　1  MODY1与早发T2DM
　　 MODYl由HNF4α基因突变所致，主要表达在肝和胰岛β细胞，调控β细胞发育、胰岛素分泌及糖、脂代谢，维持葡萄糖稳态。Anuradha，S等[1]在南印度受试者中研究发现早发T2DM患者rs1884614的CT和TT基因型频率和rs2071197的AA基因型频率显著低于正常组，表明了该次要等位基因对早发T2DM的保护性，而rs736823的TT基因型频率显著高于正常组，是早发T2DM的一个危险因素。另有研究发现[2]，p.T130I突变（rs1800961）可以下调HNF4α的表达，与早发和晚发糖尿病均有关联。而国内有研究对100位早发糖尿病家族系先证者的MODY1进行DNA直接测序，发现了MODY1 3个外显子及2个内含子出现变异，但该变异的频率与正常人相比无显著性差异，故该研究认为MODY1基因突变不是中国人早发糖尿病系的主要致病基因[3]。
　　2  MODY2与早发T2DM
　　 MODY2由GCK基因突变所致，其主要表达于胰腺、肝脏和部分神经元、肠细胞，是糖代谢通路上的第一个限速步骤。它的作用主要是调控胰岛素分泌，维持血糖稳态。韩学尧等[4]在DNA变异的内含子9区IVS9+ 8C>T多态性研究发现，等位基因C在糖尿病组频率显著高于对照组，而T等位基因低于对照组，该多态性可能会影响mRNA的剪切转录，直接使糖尿病易感性增加，故认为IVS9+8C>T多态性可能对中国早发家族性T2DM的遗传易感性产生一定的影响。国内另一研究通过对新疆和田地区维吾尔族49名早发T2DM家系成员的GCK基因9509/9510多态性位点分析表明，199bp等位基因是该家系的主要遗传等位片段，但连锁分析没有足够证据说明GCK基因变异是早发T2DM家系的主要致病基因[5]。
　　3  MODY3与早发T2DM
　　 MODY3由HNF1α突变所致。该基因突变可导致β细胞发育不良，进行性功能丧失。Anuradha S等[6]在亚洲印第安人中研究发现HNF1α基因的Ala98Val多态性与T2DM早期发病有关。有研究表明[2]，p.I27L可能影响HNF1α形成二聚体的能力，进而增加T2DM的风险，而同时携带p.I27L和p.S487N多态性的患者糖尿病发病年龄更早。韩国有研究[7]对25例早发T2DM患者及30名正常对照进行DNA芯片检测发现糖尿病组中存在1例MODY3突变，该患者的启动子区域C取代了G，而正常对照中无MODY3突变。 　　4  MODY9与早发T2DM
　　 MODY9由PAX4的突变所致。PAX4是一种转录抑制因子，参与胰岛β细胞的发育、增殖、分化过程，且对胰岛素的分泌起调节作用。Kooptiwut S等[8]研究发现PAX4的R192H多态性使产生的蛋白存在转录抑制活性缺陷，这可能导致β细胞功能障碍，诱发早发T2DM。而国内陆明等[9]的研究则发现早发T2DM组与对照组PAX4基因His321Pro（A-C）多态基因型及等位基因频率比较差异无统计学意义（P>0.05），提示PAX4基因多态性可能与中国人早发T2DM的发病无关。
　　5  MODY13与早发T2DM
　　 MODY13由KCNJ11突变所致，其编码内向整流钾通道（Kir6.2）亚基存在于心肌、骨骼肌、胰腺β细胞、脑神经元等处。该通道在胰岛β细胞中高度表达，通过连接葡萄糖代谢和细胞膜的电活动，对胰岛素的释放、调节血糖稳态发挥重要的作用。Zhuang L等[10]研究表明KCNJ11基因的SNP位点E23K和A190A与中国汉族人群早发T2DM相关。E23K在T2DM组出现的概率高于正常组，而A190A在T2DM组出现的概率明显低于正常组，并得出E23K-GA或AA基因型会增加汉族人群早发T2DM风险，而A190A-TT基因型起保护作用，降低早发T2DM的风险。Jiang YD等[11]研究也发现KCNJ11基因E23K突变的儿童/青少年T2DM的易感性更高。另外，Liu L等[12]研究发现两个新的功能获得型突变（R27H和R192H）通过减少Kir6.2的ATP结合活性，导致早发T2DM的发展。
　　6  小结
　　 综上所述，由于群体间的遗传异质性、假阳性或假阴性结果、单个基因效应微弱、样本量少等原因的影响，MODY发病相关基因与早发T2DM的相关性在不同国家、不同种族、不同人群中获得结果并不一致，值得进一步深入研究，为探索早发T2DM的发生机制以及为寻找靶向药物提供线索。MODY和早发T2DM在临床表现上具有相似性，故对早发的诊断为T2DM的患者需注意MODY的鉴别和筛选，以指导下一步的治疗。
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　　（收稿日期：2019-11-10）[作者简介] 陈梦蝶（1991-），女，浙江臺州人，硕士，医师，研究方向：糖尿病、甲状腺疾病。
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