系统性炎症应答因子作为肝外转移晚期癌预后指标可行性分析和研究

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　　[摘要] 目的 探究系統性炎症应答因子作为肝外转移晚期癌预后指标可行性分析和研究。 方法 回顾性分析2012年8月～2013年8月我院110例肝外转移晚期癌患者临床资料，计算外周血的淋巴细胞/单核细胞的比值（LMR）、血小板/淋巴细胞的比值（PLR）、中性粒细胞/淋巴细胞的比值（NLR），通过工作特征曲线（ROC曲线）确定将患者分为高比值组和低比值组，比较两组患者的临床资料和预后，采用Cox回归模型分析，评价各指标对预后的影响。 结果 （1）高NLR组术后5年生存率（11.11%）显著比低NLR组（30.77%）低（χ2=5.851，P=0.016）;（2）高LMR组术后5年生存率（28.99%）显著高于低LMR组（12.20%）（χ2=4.129，P=0.042）;（3）高PLR组术后5年生存率（9.09%）显著低于低PLR组（25.76%）（χ2=4.748，P=0.029）。Cox回归分析结果显示，年龄、TNM分期、NLR、分化程度、LMR、术后是否辅助化疗和PLR是肝外转移晚期癌预后的相关因素，其中年龄、TNM分期、分化程度、NLR是肝外转移晚期癌的独立预后因素。 结论 高NLR、高PLR及低LMR是肝外转移晚期癌预后的危险因素，其中高NLR是预后的独立危险因素。
　　[关键词] LMR;NLR;PLR;肝外转移晚期癌;预后
　　[中图分类号] R735.7          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）08-0027-04
　　Feasibility analysis and study on systemic inflammatory response factors as prognostic indexes of advanced extrahepatic metastatic cancer
　　LI Shuqun1   QIN Huixia2   SUO Liya1
　　1.Department of Hepatobiliary Surgery， Affiliated Hospital of Guilin Medical College， Guilin   541001， China; 2.Department of Cardiovascular Medicine， Affiliated Hospital of Guilin Medical College， Guilin   541001， China
　　[Abstract] Objective To investigate the feasibility analysis and study on systemic inflammatory response factors as prognostic indexes of advanced extrahepatic metastatic cancer. Methods Retrospective analysis was performed on the clinical data of 110 patients with advanced extrahepatic metastatic cancer in our hospital from August 2012 to August 2013. The lymphocyte/monocyte ratio（LMR）， platelet/lymphocyte ratio（PLR）， and neutrophil/lymphocyte ratio（NLR） of peripheral blood were calculated. Patients were divided into the high ratio group and the low ratio group according to their working characteristic curve（ROC curve）. The clinical data and prognosis of patients were compared between the two groups， and Cox regression model was used to analyze and evaluate the effects of each index on prognosis. Results （1）The 5-year survival rate in the high NLR group（11.11%） was significantly lower than that in the low NLR group（30.77%）（χ2=5.851， P=0.016）. （2）The 5-year survival rate in the high LMR group（28.99%） was significantly higher than that in the low LMR group（12.20%）（χ2=4.129， P=0.042）. （3）The 5-year survival rate in the high PLR group（9.09%） was significantly lower than that in the low PLR group（25.76%）（χ2=4.748， P=0.029）. Cox regression analysis results showed that age， TNM stage， NLR， differentiation degree， LMR， whether to perform postoperative adjuvant chemotherapy and PLR were related factors for the prognosis of advanced extrahepatic metastatic cancer， wherein age， TNM stage， differentiation degree and NLR were independent prognostic factors for advanced extrahepatic metastatic cancer. Conclusion High NLR， high PLR and low LMR are risk factors for prognosis of advanced extrahepatic metastatic cancer， wherein high NLR is an independent risk factor for prognosis. 　　[Key words] LMR; NLR; PLR; Advanced extrahepatic metastatic cancer; Prognosis
　　肝癌作为目前我国较为常见的恶性肿瘤之一，其死亡率仅次于食管癌和胃癌。疾病早期患者无显著特征，中晚期会出现肝区明显疼痛、进行性消瘦、腹胀、上腹部包块等。出现上述症状时，患者多已经处于癌症中晚期。若不予以及时治疗，患者生存时间仅有0.7～8个月[1-2]。大量临床资料表明肝癌的预后一般较差，其中一个重要原因就是发病隐匿，多数患者待临床症状出现时就诊已被确诊为中晚期，因此，肝外转移晚期癌治疗的关键环节在于及时发现预后不良和改善预后[3]。自“细胞病理学之父”鲁道夫·菲尔绍提出“炎症可能是肿瘤发生的原因之一”这一观点以来，临床不断对其进行研究，大量研究结果也证实了炎症可能会引起部分肿瘤的发生，是肿瘤患者预后的潜在危险因素。一些学者认为[4]，炎症与肿瘤的关系主要包括诱导发生和促进发展两方面，炎症反应在肿瘤的发生发展进程中发挥着极其重要的作用，肿瘤的发生率可通过控制或消灭炎症反应来降低。外周血的淋巴细胞/单核细胞的比值（Lymphocyteand monocyte ratio，LMR）、血小板/淋巴细胞的比值（Platelet to lymphocyte ratio，PLR）、中性粒细胞/淋巴细胞的比值（Neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）在癌症中的作用已广泛应用，但对于肝外转移晚期癌患者预后影响的研究报道尚少。本研究旨在探究NLR、LMR和PLR与肝外转移晚期癌患者预后的关系，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　研究对象为我院收治的110例肝外转移晚期癌患者，均为我院2012年8月～2013年8月所收治，其中男61例，女49例，年龄41～82岁，平均（64.25±6.13）岁。纳入标准[5]：（1）所有病例均经术后病理组织学证实符合入组要求。（2）无其他脏器系统病变者。（3）有完整的临床资料者。排除标准[6]：（1）合并慢性炎性疾病（如慢性支气管炎、炎性肠病等）者。（2）存在感染或其他炎性疾病者。（3）此次确诊为肝外转移晚期癌之前曾患其他肿瘤者。入选患者均签署或其家属签署患者知情同意书，本研究经医院伦理委员会审批通过（XG-LS-2012021）。各组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
　　1.2 方法
　　收集患者的年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤大小等资料，并收集患者的外周血血常规检查资料，计算NLR、LMR和PLR指标。对患者进行随访，随访日期截止至2018年12月30日。总生存时间为手术日至因本病死亡或随访截止日。
　　1.2.1 临界值的确定及分组  以入院时检测的NLR、LMR和PLR值和2年后生存率为依据绘制ROC曲线所示。计算出NLR、PLR和LMR的曲线下面积分别为0.864、0.798和0.831。計算出临界值分别为NLR=2.71、PLR=133.24、LMR=3.51。以此临界值分别将患者分为高NLR组（NLR>2.71，45例）和低NLR组（NLR≤2.71，65例）、高LMR组（LMR>3.51，69例）和低LMR组（LMR≤3.51，41例）、高PLR组（PLR>133.24，44例）和低PLR组（PLR≤133.24，66例）。
　　1.3 统计学方法
　　使用SPSS19.0统计学软件进行分析，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验;计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，单因素和多因素Cox回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 NLR、LMR和PLR与患者预后的关系
　　随访期间共有13例患者失访，在生存时间上，低NLR组显著比高NLR组长（P<0.05），高LMR组显著比低LMR组长（P<0.05），低PLR组显著比高PLR组长（P<0.05）;在术后5年生存率上，低NLR组（30.77%）显著高于NLR组（11.11%）（P<0.05），高LMR组（28.99%）显著低于LMR组（12.20%）（P<0.05），低PLR组（25.76%）显著高于PLR组（9.09%）（P<0.05）。见表2。
　　2.2 影响预后的单因素和多因素Cox回归分析
　　单因素分析结果显示，年龄、肿瘤分化程度、术后是否辅助化疗、肿瘤TNM分期、NLR、LMR和PLR是肝外转移晚期癌患者预后的相关因素（P<0.05）;将其纳入Cox多因素回归模型，采用向前条件回归筛选影响肝外转移晚期癌的独立预后因素，结果显示，年龄、肿瘤TNM分期、分化程度，NLR水平是影响肝外转移晚期癌预后的独立因素（P<0.05）。见表3、图1。
　　3 讨论
　　肝癌患者免疫功能低下，特别是局部免疫微环境异常，导致机体免疫防御反应不能有效进行，是肝癌产生免疫逃避、容易转移复发的重要因素[7]。在肺癌、胃癌等肿瘤患者的研究中已证实，NLR有利于肿瘤的发展扩散，伴有高NLR值的肿瘤患者往往预后不良，其中多种炎性细胞及免疫系统信号分子均参与了该过程[8-9]。
　　随着各种不同测序技术的发展，人类基因信息不断被挖掘，癌症的治疗也进入了基因大数据时代。特别是第一代、第二代测序技术的日新月异，各种高通量、高精度的仪器设备被发明使用，极大丰富了疾病预后、筛选分子标志物的手段[10-11]。Budhu A等[11]利用肝癌癌旁组织基因表达谱，筛选出一组炎症免疫相关基因，可以准确预测肿瘤转移，准确率达到90%以上。此表达谱包含17个免疫相关基因，主要包括Th1/Th2型细胞因子、人类白细胞抗原（HLA）Ⅱ型分子、肿瘤坏死因子（TNF）等分子基因[12]。17个细胞因子表达谱相比其他临床预后指标，其可作为独立预后因子，因为不同转移潜能肝脏微环境中有不同的优势细胞因子表达谱，微环境由抗炎状态向免疫抑制，转变可能会促进肿瘤转移[13-14]。研究表明，外周血中性粒细胞、淋巴细胞和血小板是影响肿瘤微环境的重要因素，可能参与肿瘤的发生、发展、侵袭和远处转移。中性粒细胞识别并与细菌结合，在炎症反应中补充其抗体。它们在伪足的细胞质中形成吞噬细胞，与溶酶体结合形成吞噬溶酶体，达到杀菌作用。在肿瘤微环境中，中性粒细胞从外周血迁移到肿瘤组织，形成以n1和n2亚型为主的肿瘤相关中性粒细胞。n1型肿瘤相关中性粒细胞促进肿瘤坏死因子α的表达[15]。肿瘤坏死因子α、脂肪酸合成酶（Fas）基因和C-my等基因的增殖或高表达可诱导细胞淋巴毒性T淋巴细胞的活化，抑制肿瘤细胞的生长发育，而n2型肿瘤相关中性粒细胞可促进IRS-I-PI3K-磷酸化AKT通路中分子表达，起到促进肿瘤生长的作用。单核细胞在体内通过吞噬或产生抗体杀死癌细胞。在单核细胞及其趋化蛋白-1及其受体ccl2/ccr2信号通路的作用下，单核细胞在肿瘤周围聚集，诱导分化为巨噬细胞，形成肿瘤相关巨噬细胞。因此，外周血中单核细胞的数量可以代表巨噬细胞。本研究通过生存分析发现，Cox单因素回归分析显示，肝外转移晚期癌预后与年龄、肿瘤分化程度、术后是否辅助化疗、肿瘤TNM分期、NLR、LMR和PLR水平有关，低LMR组术后5年生存率明显低于高LMR组（P<0.05），高NLR组和高PLR组患者的术后5年生存率明显低于低NLR组和低PLR组（P<0.05），此外，分析结果还提示NLR水平可以作为肝外转移晚期癌预后的独立预后因素，提示NLR、PLR和LMR均可作为肝外转移晚期癌的预后标志，NLR>2.71（即NLR水平升高）的肝外转移晚期癌患者预后不良。高NLR可作为TNM分期的补充来检测肝外转移晚期癌预后。 　　综上所述，高NLR、高PLR及低LMR是肝外转移晚期癌预后的危险因素，其中高NLR是预后的独立危险因素。
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　　（收稿日期：2019-12-16）
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