宫颈上皮内瘤变诊断及治疗新进展 ?

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　　 【摘要】 本文通过检索国内外的相关文献探讨子宫颈上皮内瘤变的诊断、治疗及不同治疗后的妊娠结局研究的新进展，主要探讨的问题涉及宫颈上皮内瘤变的新的分子生物学及免疫学进展，包括宫颈组织中Survivin蛋白表达、血浆中小分子核糖核酸（miRNA）-21、miRNA-214、miRNA-34a和miRNA-200a、癌组织中DLC-1、BMI-1、C-myc、FHIT的表达等研究;还涉及聚焦超声治疗高级别上皮内瘤变与传统LEEP术、宫颈锥切术的预后分析;最后探讨不同治疗后的产科结局。
　　 【关键词】 宫颈上皮内瘤变 临床诊断 临床治疗 产科结局
　　 [Abstract] In this paper， the diagnosis and treatment of cervical intraepithelial neoplasia and the new progress in the study of pregnancy outcome after different treatments were discussed by searching the relevant literature at home and abroad. The new molecular biology and immunology progress of cervical intraepithelial neoplasia were mainly discussed. Including the expression of Survivin protein in cervical tissue， miRNA-21， miRNA-214， miRNA-34a and miRNA-200a in plasma， DLC-1， BMI-1， C-myc and FHIT in cancer tissue， etc. It also involves the prognosis analysis of high-grade intraepithelial neoplasia treated by focused ultrasound， traditional LEEP and cervical conization， and finally discusses the obstetric outcome after different treatments.
　　
　　 子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia）是與子宫颈浸润癌密切相关的一组子宫颈病变，WHO 2012年数据显示，子宫颈癌已成为女性第四大恶性肿瘤，及时诊断及治疗子宫颈上皮内瘤变有着重大的意义。基于此，本文查阅了万方数据库、中国知网、NIH、Pub Med、EMBASE文献数据库等，通过搜索关键词“子宫颈上皮内病变”“CIN”“诊断”“治疗”“妊娠结局”“产科结局”“diagnose”“therapy”“cervical intraepithelial neoplasia”“obstetric outcome”“pregnancy outcome”等，共检索400多篇文献，直接有参考价值的论文有26篇。现对宫颈上皮内瘤变的临床诊治新进展做一综述。
　　1 子宫颈上皮内瘤变的诊断
　　1.1 研究现状
　　1.1.1 P16在病理诊断中的价值 目前国内外最常见的是三阶梯诊断方法，即子宫颈癌筛查、阴道镜检查、组织病理学诊断[1]。对于子宫颈筛查异常经阴道镜评价活检后，病理学诊断称为宫颈上皮内瘤变及子宫颈癌的金标准。目前基本上广泛开展了通过P16区别低级别上皮内瘤变及高级别上皮内瘤变，p16基因是主要作用在于能够直接参与细胞周期的调节，抑制细胞周期素依赖性蛋白激酶CDK4/CDK6的活性，阻止细胞从G1期进入s期。抑癌基因失活，与子宫颈癌的发生有着密切的相关性。临床上通过抗p16单克隆抗体来对宫颈组织进行免疫组化染色。有报道称，随着宫颈上皮内瘤变等级往上，即CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ发展，P16在宫颈组织中的表达率增加[2]。国内有研究结果表明，P16在CINⅡ患者阳性表达提示病情进展风险更高[3]。所以目前国内外已经广泛开展P16蛋白检以区别高级别及低级别上皮内瘤变。
　　1.1.2 Ki67诊断价值 Ki67属于一种增殖细胞的核抗原，细胞增殖属于基本的生物过程，被高度协调机制所控制，一旦调控机制出现错误，将会导致人体出现肿瘤[4]。国外有研究表明，Ki67的阳性表达率在正常、CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ组织中分别为23.1%、63.5%、84.2%、99.7%[5]，表明随着病变级别的上升，Ki67的阳性表达率也是升高的。国内也有研究表明，年轻妇女CINⅠ、Ⅱ组织中Ki67阳性表达率分别为20.0%、77.8%，Ki67的阳性表达率与病变级别呈正相关[6]。
　　1.2 研究新进展
　　 近几年来随着分子免疫学分快速发展，分子病理快速发展，国内外有一部分学者进行着免疫学方面的研究，目前更多集中在PD-L1及B7-H3两对共刺激分子上。
　　1.2.1 PD-L1 在宫颈上皮内瘤变诊断中的价值PD-1（programmed death-1）/PD-L1（programmed death ligand-1）通过抑制途径能够降低抗原提呈细胞（APC）和T淋巴细胞对肿瘤的免疫清除，促进肿瘤的发生和发展。国内有学者研究表明，PD-L1和PD-1表达升高与宫颈HPV阳性、CIN级别升高和肿瘤转移呈正相关[7]。
　　1.2.2 B7家族在宫颈上皮内瘤变诊断中的价值 B7家族是十分重要的共刺激分子，B7家族成员均能与CD28结合。B7-H3可参与活化T细胞结合，产生的共刺激信号可以促进T细胞增殖及IFN-γ产生。国内有学者通过动物模型诱导出子宫颈癌，研究共刺激分子B7-H3参与了人类CIN和宫颈癌中的进展，其在宫颈癌组织中的高表达与肿瘤浸润深度和生存率有相关性[8]。 　　1.2.3 其他的蛋白 国内外还有一些学者研究肿瘤凋亡抑制蛋白Survivin过表达[9]、宫颈上皮内瘤变及宫颈癌患者血浆中miRNA-21 miRNA-21、miRNA-214、miRNA-34a和miRNA-200a水平变化及其意义[10]，宫颈上皮内瘤变及宫颈癌组织中DLC-1、BMI-1、C-myc、FHIT的表达[11]，及与CIN和宫颈癌的相关性。
　　1.3 局限性
　　 除了目前开展比较多的P16和Ki67之外，其他的试剂昂贵及检测方法较复杂，在临床上开展较为困难，这些共刺激分子及细胞周期蛋白等在正常组织中有所表达，高表达的阈值设定多少才能提示与病变的程度显著相关，目前尚无此研究。
　　2 子宫颈上皮内瘤变的治疗效果
　　2.1 国内治疗现状
　　 子宫颈上皮内病变分为鳞状上皮内病变和腺上皮内病变，而鳞状上皮内病变又分为LISL与HSIL，由于CINⅠ60%会自然消退，根据细胞学的检查可采取观察随访或者物理治疗或者子宫颈锥切术。而约20%CINⅡ会发展为CINⅢ，5%发展为浸润癌，故所有的高级别宫颈上皮内病变均需要治疗，治疗根据阴道镜检查的满意程度可用未治疗或子宫颈锥切术[12-14]。国内的指南给予了推荐：对于AIS（原位腺癌）患者，如果无生育要求，建议行子宫全切术;对于有生育要求者，可行子宫颈锥切保守性治疗。而对于常见的治疗方式有子宫颈消融性治疗、子宫颈切除性治疗两大类，其中子宫颈切除性治疗包括宫颈环形电切术（LEEP）与子宫颈锥形切除术（CKC）[15-17]。子宫颈消融性治疗可用于阴道镜检查充分，转化区1型、病变范围较小且位于子宫颈表面的HSIL治疗，对于转化区2型患者应慎重选择。近年来因CKC其对操作者要求高、妊娠结局及相关病率、术后并发症发生率高，所以CKC更多的是被LEEP取代[18-19]。
　　2.2 几种治疗的疗效分析
　　2.2.1 聚焦超声治疗 近年来CIN发病年龄趋于年轻化，而子宫颈切除性治疗对未来妊娠的不利影响，如早产、胎膜早破、低出生体重等概率增加，所以年轻女性更趋于用物理治疗治疗CIN。国内的一些文献指出，聚焦超声治疗CINⅠ的有效率为95.8%，治疗CINⅡ有效率为94.7%，聚焦超声治疗CINIⅡ后6个月的疗效与LEEP术后的疗效相近，与其他物理治疗方法相比，差异无显著性[20]。然而搜索了大量文献，目前未找到关于宫颈物理治疗CINⅢ的研究报道，也许将来研究年轻女性，阴道镜检查充分，转化区1型、病变范围较小且位于子宫颈表面的CINⅢ会成为一个研究的方向。
　　2.2.2 宫颈环形电切术（LEEP）与子宫颈锥形切除术（CKC） 國内大部分研究认为由于LEEP高频电波的高性能及术后并发症少，目前已经广泛应用于子宫颈癌前病变的诊断和治疗。而CKC却能最大限度地保证切除组织的完整性，所以在一些早期浸润的病例中对于切缘的判断有着无可比拟的优势。有部分学者认为在高级别病变的治疗中LEEP组治愈率、切缘阳性率、术后复发率均优于CKC组[21]。而有些学者认为宫颈高级别上皮内瘤变的治疗关键在于是否能完全切除干净病变的宫颈组织，LEEP组标本切缘阳性率明显高于CKC组[22]。还有些学者认为，虽然LEEP术后标本切缘的热效应影响了病理判断，但是其通过术后CD4+、CD8+数值的改变，推测后LEEP术可通过调节免疫系统，纠正CIN患者免疫功能的失调，从而改善预后[23]
　　3 CIN治疗与妊娠结局的关系
　　 子宫颈切除性治疗对妊娠结局及妊娠相关病率有着相关性，其可因宫颈管变短导致宫颈功能不全，导致早产、未足月胎膜早破、低出生体重等概率增加。有国内学者做的一份Meta分析表明：CIN患者LEEP术后流产（RR=1.34，95%CI：1.14，1.57，P<0.05）风险增加，而受孕率、引产率及异位妊娠率差异无统计学意义（均P>0.05）;早产（RR=1.60，95%CI：1.37，1.86，P<0.05）、未足月胎膜早破（RR=2.72，95%CI：1.46，5.07，P<0.05）风险明显增加，而胎膜早破、剖宫产、前置胎盘及产后出血的发生率差异无统计学意义（均P>0.05）;低出生体质量儿发生率（RR=1.35，95%CI：1.10，1.66，P<0.05）增加，而胎儿窘迫、新生儿窒息及新生儿病死率差异无统计学意义（均P>0.05）;LEEP术不增加急产、产钳与胎头吸引助产及宫颈裂伤[24]。还有些学者研究认为不同级别的CIN行LEEP术，切除的深度与妊娠结局有着密切的关联，切除超过2 cm组的早产率、胎膜早破发生率、新生儿低体重发生率均明显高于切除小于2 cm组[25]。具体LEEP术及宫颈锥切术切除宫颈管的长度超过多少妊娠相关病率显著增加，有的学者认为是2 cm，有的学者认为是2.5 cm。宫颈切除的体积及剩余的宫颈程度具体为多少妊娠结局比较好，不同的研究给予的数据不同，是否宫颈LEEP术及宫颈锥切术术后多久能够怀孕妊娠结局较好，多数学者认为12个月以后。宫颈物理治疗后多久能怀孕妊娠结局较好，以及宫颈物理治疗、LEEP术及宫颈锥切术的多久怀孕妊娠结局较好无较深入的研究。
　　4 HPV疫苗与CIN治疗
　　 HPV疫苗一般分为预防性疫苗、治疗性疫苗、联合性疫苗。目前在国内使用的疫苗为预防性疫苗。许多学者试图研究CIN治疗后接种HPV疫苗是否能有效防止CIN的复发。有学者研究了LEEP术后接种HPV疫苗可以有效地防止高级别上皮内瘤变的复发[26]。目前国内上市的二价及四价疫苗与即将上市的九价疫苗能否在预防的同时起到预防高级别上皮内瘤变的作用，随着疫苗接种的普遍，可能会成为学者研究的热点。
　　 高级别上皮内瘤变作为子宫颈癌的癌前期病变，如何更为准确的诊断治疗，以及治疗后的疗效及与之相关的治疗后的妊娠结局一直是广大学者探索的热点及难点问题。本文通过检索文献，在已知国内外诊疗常规的前提下，探索新的诊断治疗方案，以求达到更好的疗效及预后。目前宫颈物理治疗治疗高级别上皮内瘤变的文献较少，而物理治疗后产科结局较好，是否能在这方面有所突破是以后研究的难点。子宫颈切除性治疗后怎么样能达到更好的疗效，即不复发又能有更好的妊娠结局及产科相关病率是以后发展的热点。 　　参考文献
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　　（收稿日期：2019-12-18） （本文编辑：何玉勤）
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