甲状腺自身抗体阳性患者新鲜胚胎移植与冻融胚胎移植的妊娠结局比较

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　　【摘要】 目的 探討甲状腺自身抗体阳性患者新鲜胚胎移植与冻融胚胎移植的妊娠结局。
　　方法 153例接受体外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕的甲状腺自身抗体阳性患者， 其中84例接受新鲜胚胎移植的患者纳入A组， 69例接受冻融胚胎移植的患者纳入B组。比较两组促排卵治疗后的临床指标、卵子及胚胎情况、移植妊娠结局。结果 两组患者促排卵周期促性腺激素（Gn）用量、Gn刺激时间、人绒毛膜促性腺激素（hCG）日子宫内膜厚度、hCG日大卵泡个数、hCG日雌二醇（E2）水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者平均获卵数、受精率、双原核（2PN）率、优胚率、囊胚形成率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者平均移植胚胎数、着床率、临床妊娠率比较差异均无统计学意义（P>0.05）;B组生化妊娠率、早期流产率分别为4.35%（3/69）、2.94%（1/34）， 均显著低于A组的15.48%（13/84）、18.18%（8/44）， 差异均有统计学意义（P<0.05）。结论 本研究目前倾向于甲状腺自身抗体阳性不孕症患者取消新鲜胚胎移植， 进行冻融胚胎移植， 可降低患者生化妊娠率、早期流产率， 改善助孕结局。
　　【关键词】 甲状腺自身抗体阳性;体外受精-胚胎移植;新鲜胚胎移植;冻融胚胎移植;妊娠结局
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.21.006
　　Comparison of pregnancy outcome between fresh embryo transfer and frozen-thawed embryo transfer in patients with positive antithyroid autoantibody   XU Hao-li， XIE Chun-qi， ZHANG Jun-ping， et al. Reproductive Center， Zhuhai Maternal and Child Health Hospital， Zhuhai 519001， China
　　【Abstract】 Objective   To discuss the pregnancy outcome between fresh embryo transfer and frozen-thawed embryo transfer in patients with positive antithyroid autoantibody. Methods   A total of 153 patients with positive antithyroid autoantibody receiving in vitro fertilization embryo transfer （IVF-ET）， of which 84 patients who received fresh embryo transfer were included in group A， and 69 patients who received frozen-thawed embryo transfer were included in group B. The clinical indexes after ovulation induction treatment， oocytes and embryos， and the pregnancy outcome of transfer were compared between the two groups. Results   There was no statistically significant difference in gonadotropin （Gn） dosage， Gn stimulation time， endometrial thickness on day of human chorionic gonadotropin （hCG） injection， number of large follicles on day of hCG injection， and estradiol （E2） level on day of hCG injection between the two groups （P>0.05）. There was no statistically significant difference in average number of retrieved oocytes， fertilization rate， double pronucleus （2PN） rate， excellent embryo rate， blastocyst formation rate between the two groups （P>0.05）. There was no statistically significant difference in average number of embryos transferred， implantation rate and clinical pregnancy rate between the two groups （P>0.05）. The biochemical pregnancy rate， early abortion rate of group B were 4.35%（3/69） and 2.94%（1/34） respectively， which were significantly lower than those of group A 15.48% （13/84） and 18.18%（8/44）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion   This study currently favors infertility patients with positive thyroid autoantibody to cancel fresh embryo transfer and perform frozen-thawed embryo transfer， which can reduce the patient’s biochemical pregnancy rate， early abortion rate， and improve pregnancy outcome . 　　【Key words】 Positive antithyroid autoantibody; In vitro fertilization embryo transfer; Fresh embryo transfer; Frozen-thawed embryo transfer; Pregnancy outcome
　　甲状腺自身免疫是不孕症的独立危险因素， 而甲状腺自身抗体阳性能够导致甲状腺功能发生紊乱， 进而影响孕妇的妊娠结局， 甲状腺自身抗体阳性不孕症患者接受IVF-ET的妊娠结局已成为当今的研究热点之一[1]。近些年来随着胚胎冻融和复苏技术的不断完善， 使得冷冻胚胎的质量和种植潜能与新鲜胚胎几乎相同， 使之成为IVF-ET的重要组成部分， 逐步应用于临床中[2]。然而， 甲状腺自身抗体阳性不孕症患者更适用于新鲜胚胎移植方案还是冻融胚胎移植方案， 目前临床上的相关报导结论不一， 存在争议。因此， 本研究回顾性分析2017年9月～2019年9月本院生殖中心接受IVF-ET助孕的甲状腺自身抗体阳性患者的临床资料， 旨在分析甲状腺自身抗体阳性患者的新鲜胚胎移植与冻融胚胎移植的妊娠结局。现报告如下。
　　1 资料与方法
　　1. 1 一般资料 收集2017年9月～2019年9月于本院生殖中心接受IVF-ET助孕的153例甲状腺自身抗体阳性患者的临床资料。纳入标准：①夫妻双方均存在接受IVF-ET指征;②促排卵方案均为黄体期促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）长方案;③接受新鲜胚胎移植或冻融胚胎移植;④甲状腺自身抗体阳性且甲状腺功能正常;⑤ 无严重内外科疾病（如糖尿病、高血压、肾炎等）;⑥无已明确诊断的其他自身免疫性疾病（如红斑狼疮、干燥症等）;⑦无使用雌孕激素的禁忌证。排除标准：不符合纳入标准中任何一条者。其中， 将84例接受新鲜胚胎移植的患者纳入A组， 69例
　　接受冻融胚胎移植的患者纳入B组。两组患者年龄、不孕年限、体质量指数（BMI）、基础促卵泡激素（FSH）、卵巢基础窦卵泡计数（AFC）比较差异均无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。见表1。
　　1. 2 方法
　　1. 2. 1 促排卵方案及取卵 本研究所纳入患者均采用黄体期GnRH-a长方案， 具体如下：于治疗前1周期的黄体中期（周期第21 天或排卵后7 d左右）， 通过阴道B超了解子宫和双侧卵巢情况， 若子宫内膜呈C型， 卵巢见排卵征象， E2>50 pg/ml及孕酮（P）>5 ng/ml提示已排卵;或于月经第3～5 天开始服避孕药（妈富隆或达英-35），
　　1片/d。排卵后5～7 d或服避孕药15 d后， 肌内注射长效GnRH-a， 0.800～1.875 mg/次， 约14～21 d后抽取外周静脉血检测FSH、黄体生成素（LH）、P、E2水平， 达到降调标准（LH≤5 U/L， E2≤50 pg/ml）后开始给予Gn启动。当至少有1个优势卵泡直径达18 mm， 或2个优势卵泡直径达17 mm， 或3个优势卵泡直径达16 mm， 注射hCG 5000～10000 IU或注射用人绒促性素（商品名：艾泽）
　　250 μg， 36～38 h后B超引导下穿刺取卵。
　　1. 2. 2 体外受精新鲜胚胎移植 采用密度梯度离心结合上游法处理精液， 肌内注射hCG后39～40 h进行常规体外受精， 18 h后观察受精情况， 以出现2PN为成功受精标志， 继续培养至第3～5天， 选择有1～2个优质胚胎进行胚移植， 剩余的优质胚胎进行冷冻保存。
　　1. 2. 3 体外受精冻融胚胎移植 对于月经周期规律、卵泡发育正常的患者， 在月经周期第10天进行阴道B超声检查， 监测卵泡发育情况， 待排卵后的第3天或第5天进行冻融卵裂期胚胎或囊胚期胚胎移植。对于月经周期不规律、排卵障碍、自然周期内膜或卵泡发育不理想的患者， 月经第3～5 天通过阴道B超检查观察卵巢内无囊肿、子宫内膜<5 mm， 给予补佳乐2～4 mg， b.i.d.， 7 d后B超监测子宫内膜厚度<7 mm者， 可酌情加量， 5～7 d后B超监测内膜厚度>8 mm、E2>150 pg/ml
　　时， 加黄体酮60 mg/d， 3 d后安排冻融移植， 囊胚则为5 d后移植。
　　1. 3 观察指标及判定标准 比较两组促排卵治疗后的临床指标（Gn、Gn刺激时间、hCG日子宫内膜厚度、hCG日大卵泡个数、hCG日E2）、卵子及胚胎情况（平均获卵数、受精率、2PN率、优胚率、囊胚形成率）及移植妊娠结局（平均移植胚胎数、着床率、生化妊娠率、临床妊娠率、早期流产率）。胚胎移植后第14天
　　抽取外周静脉血检测hCG水平， hCG>10 mIU/ml为阳性;移植28 d进行阴道B超检查。血清hCG为阳性， 且B超结果显示孕囊， 诊断为临床妊娠;血清hCG为阳性， B超未发现孕囊， 同时随访血清hCG下降， 诊断为生化妊娠;孕12周内发生的难免流產、不完全流产、完全流产、稽留流产均诊断为早期流产。
　　1. 4 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
　　2 结果
　　2. 1 两组患者促排卵治疗后的临床指标比较 两组患者促排卵周期Gn用量、Gn刺激时间、hCG日子宫内膜厚度、hCG日大卵泡个数、hCG日E2水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
　　2. 2 两组患者卵子及胚胎情况比较 两组患者平均获卵数、受精率、2PN率、优胚率、囊胚形成率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。 　　2. 3 两组患者移植妊娠结局比较 两组患者平均移植胚胎数、着床率、临床妊娠率比较差异均无统计学意义（P>0.05）;B組生化妊娠率、早期流产率均低于A组， 差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。
　　3 讨论
　　随着医学技术的不断发展与进步， IVF-ET技术不断完善， 使得胚胎数量及质量逐步优化， 其妊娠率也不断提高， 已成为输卵管不孕症患者的首选辅助生殖治疗方案[3]。然而， 由于接受IVF-ET辅助生殖治疗需要使用促排卵药物， 使得血液循环中雌激素水平大幅度升高， 导致甲状腺功能受到损伤， 这对甲状腺自身抗体阳性患者来说， 可能会持续整个妊娠期， 增加早期流产的风险[4]。胚胎、胚胎内膜同步化、子宫内膜容受性是IVF-ET技术中种植成功的三个必要条件， 既往临床研究将种植失败的原因集中在胚胎上， 而近些年有学者将种植失败的焦点转移到子宫内膜受容性的变化， 一方面是卵巢经过促排卵药物刺激后使得子宫内膜下降， 另一方面是促排卵药物自身对子宫内膜也存在一定的负面影响， 二者均可能成为种植失败的因素[5， 6]。冻融胚胎移植是新鲜胚胎移植的补充， 也是IVF-ET重要的一部分， 近些年来随着胚胎冻融和复苏技术的逐步完善， 妊娠率的逐步提高， 越来越多患者可以择期行冻融胚胎移植[7]。
　　本研究结果显示， 两组患者平均移植胚胎数、着床率、临床妊娠率比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）， 提示冻融胚胎移植方案与新鲜胚胎移植方案在着床、临床妊娠方面效果相当。新鲜周期移植方案需要使用促排卵药物， 引起患者血液循环中雌激素、孕激素水平大幅度升高， 进而改变子宫内膜环境， 增强子宫收缩和蠕动， 不利于胚胎在子宫内膜种植， 而冻融胚胎移植方案可减少促排卵药物的使用， 因而着床率有所提高[8， 9]。此外， 甲状腺自身抗体阳性不孕症患者体内雌激素、孕激素水平的大幅度升高， 不仅会对子宫内膜产生负面影响增加早期流产的风险， 还会导致甲状腺功能损伤， 机体免疫状态发生改变， 从而增加早期流产的风险[10]。
　　综上所述， 甲状腺自身抗体阳性不孕症患者可在月经来潮后行冻融胚胎移植， 降低患者生化妊娠率、早期流产率， 改善助孕结局。但本研究纳入样本偏少， 且属于回顾性分析， 存在一定的局限性， 为最大程度避免偏倚仍需大样本的前瞻性研究去验证。
　　参考文献
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　　[收稿日期：2020-03-19]
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