肝硬化上消化道出血的输血治疗进展

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　　摘要：肝硬化患者常见并发症有上消化道出血，因凝血功能障碍、血小板数量减少及功能异常而易致止血困难，引起失血性休克，甚至死亡。临床医师可通过输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀及血小板改善凝血功能、促進止血，并输注红细胞悬液提高携氧能力。合理输血可以提高治疗效果，缩短住院时间，减少不良反应发生率及死亡率。目前国内外对肝硬化上消化道出血的输血启动阈值、输血剂量尚存争议，近年仍在不断研究和探讨，本文现对近年相关研究进行综述，以制定科学的输血治疗方案。
　　关键词：肝硬化;上消化道出血;输血
　　中图分类号：R457.1                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.025
　　文章编号：1006-1959（2019）08-0085-03
　　Abstract：Common complications of patients with cirrhosis include upper gastrointestinal bleeding， due to coagulopathy， decreased platelet count and dysfunction， which may cause hemostasis， hemorrhagic shock， and even death. Clinicians can improve blood coagulation by infusion of fresh frozen plasma， cryoprecipitate and platelets， promote hemostasis， and infuse red blood cell suspension to increase oxygen carrying capacity. Reasonable blood transfusion can improve the treatment effect， shorten the hospital stay， reduce the incidence of adverse reactions and mortality. At present， there are still controversies about the threshold of blood transfusion initiation and blood transfusion of upper gastrointestinal hemorrhage in liver cirrhosis. In recent years， research and discussion are still ongoing. This paper reviews the related research in recent years to develop a scientific blood transfusion treatment plan.
　　Key words：Cirrhosis;Upper gastrointestinal bleeding;Blood transfusion
　　肝硬化（cirrhosis）是多种原因导致的弥漫性肝损害，其凝血因子及抗凝物质减少、纤溶系统异常、血小板数量及功能异常，表现为凝血及抗凝障碍。肝硬化患者易发生上消化道出血，临床上输血是治疗肝硬化上消化道出血的重要方法之一，目前国内外对肝硬化上消化道出血的输血启动阈值、输血剂量存在争议，且临床工作中存在不合理输血，需持续进行改进，本文就此做综述。
　　1肝硬化上消化道出血
　　1.1肝硬化流行病学  我国肝硬化患者主要是乙型肝炎所致，占60%，每年2%～10%的慢性乙肝患者进展为肝硬化，其它病因包括酒精、药物、血吸虫或遗传等。门静脉高压和肝功能损害是肝硬化晚期的常见问题，可导致上消化道出血、脾功能亢进等[1]。
　　1.2肝硬化上消化道出血的机制  临床上肝硬化患者上消化道出血主要是食管胃底静脉曲张破裂出血（EVB），患者因门静脉高压常导致食管胃底静脉曲张，其发生率约为50%，且肝脏损害越严重越易发生食管胃底静脉曲张，当血流压力超过血管壁的张力时就会发生EVB [2，3]。我国每年5%～15%的肝硬化患者发生EVB，因其容易发生凝血功能障碍、血小板数量及功能异常而导致止血困难，首次出血的死亡率高达20%。大部分未预防治疗的EVB患者1～2年后再次出血，约1/3再出血的患者死亡[4，5]。
　　1.3肝硬化上消化道出血的治疗  建议在疾病早期使用药物治疗降低门静脉压力、促进止血及预防感染等并发症。在药物止血效果欠佳时可采用静脉曲张套扎术等内镜治疗及经颈静脉肝内门体分流术等介入治疗。临床上内镜治疗止血效果优于单纯药物治疗。经颈静脉肝内门体分流术可引起肝性脑病，临床上不常使用。在以上治疗方法无效时，可及时使用三腔二囊管压迫止血，但易再次出血，需行急诊外科手术，因手术风险及难度均高，未作为优先选择[5]。肝硬化上消化道出血因凝血功能及血小板异常导致止血困难，临床上常联合输血治疗，新鲜冰冻血浆、冷沉淀及血小板可纠正凝血功能障碍、促进止血，红细胞悬液可提高携氧能力。
　　2肝硬化凝血特点及实验室检查的指导作用 　　2.1肝硬化凝血功能及血小板改变  肝脏能合成及降解抗凝、促凝物质，除了凝血因子Ⅲ、Ⅳ，肝脏可合成其它所有的凝血因子。肝硬化患者因肝细胞坏死出现蛋白合成受阻及维生素K摄入不足，合成凝血因子障碍，表现为凝血功能异常。
　　肝脏是合成蛋白质的重要器官，血小板膜糖蛋白及血小板生成素主要产生于肝脏，肝硬化患者两种物质合成均减少。血小板粘附需依靠血管性血友病因子（vWF）的介导，但vWF发挥作用需要与血小板膜糖蛋白的复合物结合，血小板膜糖蛋白减少导致血小板粘附能力下降。而肝硬化患者血小板生成素减少、门静脉高压所致脾功能亢进（血小板在脾脏破坏增多）、自身免疫异常导致血小板破坏等因素使得血小板数量亦减少[6]。
　　2.2实验室检查对肝硬化患者凝血功能的评估  传统凝血功能检查中活化部分凝血活酶时间（APTT）反映内源性凝血途径，凝血酶原时间（PT）反映外源性凝血途径，凝血酶时间（TT）反映共同凝血途径。肝硬化患者APTT、PT及TT均延长，意味着凝血因子不足所致凝血功能障碍[7]。研究发现肝硬化患者虽出现凝血因子减少，但抗凝物质亦同比例减少，抗凝及促凝呈动态平衡状态，APTT、PT及TT延长仅反映凝血因子减少，不能反映抗凝物质减少，更不能反映机体真实凝血情况[8]。
　　血栓弹力图（Thrombelastography，TEG）动态监测血液凝固、溶解的全过程，反映凝血因子、血小板及纤溶系统的变化，近年研究认为TEG能全面反映肝硬化患者抗凝及促凝状态，更能预测患者出血风险。TEG指标中R值升高代表凝血因子功能下降;MA值下降代表血小板聚集功能下降;K值升高或 Angle（α）下降代表纤维蛋白原功能下降[9]。
　　3肝硬化上消化道出血的输血治疗
　　3.1输注红细胞悬液  单纯贫血不能作为输注红细胞悬液的指征，血红蛋白（Hb）的功能是携带和运输氧气，肝硬化上消化道出血的患者因血红蛋白丢失而导致机体缺氧，输注红细胞悬液可提高机体携氧能力。
　　国家卫生健康委员会发布行业标准（WS/T 622-2018），输注1 U红细胞悬液可使成人（60 kg）Hb水平提高约5 g/L。文献推荐肝硬化上消化道出血采用限制性输注红细胞悬液的策略，输血启动阈值为Hb<70 g/L，输入红细胞悬液量为失血量的1/3～1/2，建议血红蛋白维持在70～80 g/L[10]。研究表明开放性输血（Hb维持在90～100 g/L，输入红细胞悬液量等于失血量）再出血率高于限制性出血，其原因可能与过多输血导致血容量增加、加重门静脉压力相关[11]。宋佩等[12]对240例上消化道出血的患者进行研究，其中120例限制性输血（输血启动阈值Hb<70 g/L）的不良反应（过敏、感染、肺水肿等）发生率及死亡率分别为18.33%、5.83%，低于120例开放性输血（输血启动阈值Hb 70～90 g/L）的不良反应发生率32.50%、死亡率10.00%。
　　Odutayo A等[13]对4篇已发表和1篇未发表的文献共1965例上消化道出血患者进行系统回顾，结果发现相比于开放性输血（输血启动阈值Hb>80 g/L），限制性输血（输血启动阈值Hb<80 g/L）与降低死亡率、再出血率有关（RR 0.65，95%CI 0.44～0.97，P=0.03）。Ahn J等[14]对已发表的文献进行筛查，最终筛选出701例急性上消化道出血的患者进行分析，结果同样表明与开放性输血（输血启动阈值Hb 90～100 g/L）相比，限制性输血（输血启动阈值Hb 70～80 g/L）能降低再出血率（RR 0.63，95%CI：0.46～0.85）、不良反应发生率（RR 0.83，95%CI：0.73～0.95）、死亡率（RR 0.65，95%CI：0.44～0.96），说明限制性输血比开放性输血更具有优势。而对于是否可以进一步降低输血启动阈值，维持血红蛋白在60～70 g/L之间，目前暂无相应的研究报道。
　　3.2输注新鲜冰冻血浆及冷沉淀   新鲜冰冻血浆含有所有凝血因子，冷沉淀含有凝血因子Ⅷ、ⅩⅢ、vWF、纤维蛋白原和纤维结合蛋白。肝硬化上消化道出血输注新鲜冰冻血浆和冷沉淀的目的是补充凝血因子、纤维蛋白原等改善凝血功能障碍。Desborough MJR等[15]收集85家医院1313例肝硬化患者的输血数据，其中81例肝硬化上消化道出血输注新鲜冰冻血浆，发生血栓形成的有35例，说明输注新鲜冰冻血浆和冷沉淀可能导致血栓形成，需严格把握输血指征。近年文献推荐肝硬化上消化道出血输注新鲜冰冻血浆的启动阈值为PT或APTT大于正常值1.5倍，或国际标准化比值>1.3，或R值>10 min。输注冷沉淀的启动阈值为纤维蛋白原<1.0 g/L，或TEG检查中K值升高、Angle（α）下降，或大量输血、弥散性血管内凝血时[16，17]。
　　临床上不合理用血常见问题是输注新鲜冰冻血浆和冷沉淀剂量不足、输注血浆为提高白蛋白或扩容。文献建议每次输注新鲜冰冻血浆剂量为10～15 ml/kg，冷沉淀为1.0～1.5 U/10 kg，输血剂量不足致改善凝血功能效果欠佳，不利于止血，而且可能发生过敏、发热、感染、肺水肿等不良反应[16，18]。庄燕玲等[19]调查347例输注新鲜冰冻血浆的病历，发现不合理用血占40.5%，主要用于提高白蛋白或扩容等，浪費血液资源，并导致输血相关不良反应。临床医师应该严格把握输血指征，避免不必要用血，在把握输血指征的同时足量输注新鲜冰冻血浆和冷沉淀，有效的纠正凝血功能异常。
　　3.3输注血小板  肝硬化上消化道出血输注血小板的启动阈值及剂量暂无足够的数据支持和临床研究，Napolitano G等[20]研究发现，363例血小板数量减少的肝硬化患者进行852次手术，仅10例发生术后出血，其中10例血小板数量下降最严重的患者没有发生术后出血，说明肝硬化患者血小板数量减少不一定预示着出血。现有专家共识是在以下情况可输注血小板[16，21]：①肝硬化上消化道出血且血小板数量低于50×109/L;②大量输液或输血导致稀释性血小板减少;③TEG显示MA值降低。 　　临床上通常每次输注1 U血小板，理论上提高血小板数量20×109/L，但该计量单位过于粗略，可能因剂量不足而反复输注血小板，易产生同种免疫抗体导致血小板输注无效[22]。文献提出根据体表面积计算血小板剂量，公式为2.2×1011/m2。Estcourt LJ等[23]按照输注血小板剂量分为低剂量组（1.1×1011/m2）、标准剂量组（2.2×1011/m2）和高剂量组（4.4×1011/m2），发现标准剂量组和高剂量组比低剂量组输血小板间隔时间延长、输注次数减少，高剂量组相比于标准剂量组输血小板间隔时间没有显著延长，而且没有证据表明三组出血风险存在差异，建议使用标准剂量输注血小板。
　　4总结及展望
　　肝硬化上消化道出血的死亡率高，需及时抢救治疗，输血是重要的治疗手段，因血液资源紧缺，合理应用血液成为热门的话题，不仅能节约血液资源，而且减少患者再出血率、不良反应发生率及死亡率。肝硬化上消化道出血患者常伴有贫血，因人体代偿功能，早期缺氧并不明显，不必输注红细胞，仅在机体缺氧时输注以提高携氧能力，并提倡限制性输血。肝硬化抗凝和促凝呈动态平衡状态，传统凝血功能检查不能客观反映人体真实凝血状况，结合TEG检测能全面评估凝血因子、血小板及纤溶系统的变化，指导输注血浆和冷沉淀改善凝血功能。肝硬化患者血小板数量减少不一定预示着出血，严格把握输注血小板的启动阈值能帮助止血，并节约血液资源。临床上部分医师仍存在不合理、凭经验输血，将输注红细胞和血浆作为扩容或提高白蛋白的指征，不仅浪费血液资源，还引起过敏、发热、感染等不良反应。少数医师能严格把握输血指征，但输注血浆、冷沉淀和血小板剂量不足，不能有效纠正凝血功能，也需持续改进。
　　限制性输血优于开放性输血，但肝硬化上消化道出血患者的最佳输血启动阈值及剂量还有待进一步研究和探讨。大量收集和分析临床数据、制定针对肝硬化上消化道出血患者的个体化、单病种输血治疗方案是未来临床工作努力的一个重要方向。
　　参考文献：
　　[1]王贵强，王福生，成军等.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].实用肝脏病杂志，2016，19（3）：389-400.
　　[2]Garcia-Tsao G，Abraldes JG，Berzigotti A，et al.Portal hypertensive bleeding in cirrhosis：Risk stratification，diagnosis，and management：2016 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases（Article）[J].Hepatology，2017，65（1）：310-335.
　　[3]Tandon P，Bishay K，Fisher S，et al.Comparison of Clinical Outcomes Between Variceal and Non-Variceal Gastrointestinal Bleeding in Patients with Cirrhosis[J].Journal of Gastroenterology and Hepatology，2018，33（10）：1773-1779.
　　[4]Iino C，Shimoyama T，Igarashi T，et al.Usefulness of the Glasgow-Blatchford score to predict 1-week mortality in patients with esophageal variceal bleeding[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2017，29（5）：547-551.
　　[5]徐小元，丁惠国，贾继东，等.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南[J].临床肝胆病杂志，2016（2）：203-219.
　　[6]Philips CA，Mukhopadhyay P.Hemostasis，Disorders of Coagulation and Transfusion in Cirrhosis[J].Medicine Science，2015，4（3）：2610-2649.
　　[7]Limijadi EKS，Suromo LB，Budiwiyono I.Prothrombine and activated partial thromboplastin time are prolonged in hepatic cirrhosis[J].Universa Medicina，2016，35（1）：26-32.
　　[8]Lisman T，Bernal W.Management of Hemostatic Disorders in Patients With Advanced Liver Disease Admitted to an Intensive Care Unit[J].Transfus Med Rev，2017，31（4）：245-251.
　　[9]劉方睿，余泽波.血栓弹力图对肝病患者凝血功能的评估及输血指导研究进展[J].医学信息，2018，31（8）：42-45.
　　[10]陈少武，邓石荣，瞿长春，等.限制性输血在急性上消化道大出血治疗中的应用观察[J].中国当代医药，2018，25（4）：35-37.
　　[11]张丽娟.限制输血输液量治疗肝硬化上消化道出血的临床分析[J].中国医药指南，2018，16（13）：98.
　　[12]宋佩，姜源.上消化道出血患者应用限制性输血方案对预后的改善[J].现代消化及介入诊疗，2018，23（1）：69-71. 　　[13]Odutayo A，Desborough MJR，Trivella M，et al.Restrictive versus liberal blood transfusion for gastrointestinal bleeding：a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J].The Lancet Gastroenterology and Hepatology，2017，2（5）：354-360.
　　[14]Ahn J，Soril LJ，Leggett LE，et al.LO077：A restrictive transfusion strategy decreases mortality， re-bleeding and adverse events in hemodynamically stable patients with acute upper gastrointestinal bleeding： findings from a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Canadian Journal of Emergency Medicine，2016，18（1）：S56-S57.
　　[15]Desborough MJR，Hockley B，Sekhar M，et al.Patterns of blood component use in cirrhosis：a nationwide study[J].Liver International，2016，36（4）：522-529.
　　[16]WS/T 622-2018，內科输血[S].北京：中华人民共和国国家卫生健康委员会，2018.
　　[17]Tripathi D，Stanley AJ，Hayes PC，et al.UK guidelines on the management of variceal haemorrhage in cirrhotic patients[J].Gut，2015，64（11）：1680-1704.
　　[18]付昕，马春玲，陈艳清，等.不同剂量新鲜冰冻血浆治疗肝硬化腹水的临床观察[J].国际医药卫生导报，2015，21（16）：2371-2374.
　　[19]庄燕玲，郭孟玲.新鲜冰冻血浆的临床输注回顾性分析[J].医疗装备，2017，30（17）：107-108.
　　[20]Napolitano G，Iacobellis A，Merla A，et al.Bleeding after invasive procedures is rare and unpredicted by platelet counts in cirrhotic patients with thrombocytopenia[J].European Journal of Internal Medicine，2017（38）：79-82.
　　[21]Estcourt L J，Birchall J，Allard S，et al.Guidelines for the use of platelet transfusions[J].Br J Haematol，2017，176（3）：365-394.
　　[22]钟丽红，吴泳彬，杨定坤，等.血小板输注无效的原因及其配型疗效的相关研究[J].血栓与止血学，2018，24（2）：227-230.
　　[23]Estcourt LJ，Stanworth S，Doree C，et al.Different doses of prophylactic platelet transfusion for preventing bleeding in patients with haematological disorders after chemotherapy or stem cell transplantation[J].Cochrane Database of Systematic Reviews，2014（3）：CD010984.
　　收稿日期：2019-3-12;修回日期：2019-3-25
　　编辑/肖婷婷
　　作者简介：张许林（1992.9-），男，四川彭州人，硕士研究生，住院医师，主要从事经血传播疾病和临床用血方向的研究
　　通讯作者：余泽波（1970.2-），男，重庆人，硕士，硕士生导师，副教授，副主任医师，主要从事经血传播疾病和临床用血管理工作
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