HAIC治疗全身化疗失败的不可切除的结直肠癌肝转移的疗效分析

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　　[摘要] 目的 探讨肝动脉持续灌注化疗（HAIC）在全身化疗失败的不可切除结直肠癌肝转移患者中的疗效观察及对生存期的影响。 方法 将2012年3月～2015年8月入院治疗的全身化疗失败的不可切除结直肠癌肝转移患者98例分为对照组49例与观察组49例。对照组采用全身化疗治疗，观察组采用HAIC治疗，治疗后比较两组的临床疗效及对毒副反应、生存率的影响。 结果 观察组采用肝动脉持续灌注化疗2周期后疗效率高于对照组（P<0.05）;观察组采用肝动脉持续灌注化疗2个周期后中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐、肝脏毒性、腹泻毒副反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组化疗后2个周期无瘤生存率、40个月总生存率高于对照组（P<0.05）。 结论 肝动脉持续灌注化疗用于全身化疗失败的不可切除结直肠癌肝转移患者中效果确切，有助于提高临床疗效，降低毒副反应发生率，提高患者生存率。
　　[关键词] 肝动脉持续灌注;全身化疗;结直肠癌;肝转移;实体瘤疗效标准;毒副反应;生存率
　　文献报道显示[1-2]，结直肠癌发病机制复杂，多数患者确诊时已经发生转移，丧失手术治疗机会。肝脏属于胃肠道恶性肿瘤最为常见的转移器官，对于难以手术切除的结直肠癌患者肝转移发生率较高，进一步加剧疾病的发生、发展[3]。目前，临床上对于全身化疗失败的不可切除结直肠癌肝转移以全身化疗为主，虽然能延缓患者寿命，延缓病情发展，但是远期预后较差，患者死亡率较高。肝动脉持续灌注化疗（HAIC）是临床上常用的治疗方法，从肝动脉注入化疗药物能实现首过效应，有助于降低毒副反应发生率[4]。本研究将2012年3月～2015年8月入院治疗的全身化疗失败的不可切除结直肠癌肝转移患者98例作为对象，探讨HAIC在全身化疗失败的不可切除结直肠癌肝转移患者中的疗效观察及对生存期的影响，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　将2012年3月～2015年8月入院治疗的全身化疗失败的不可切除结直肠癌肝转移患者98例信息录入Excel中，排除精神疾病及药物过敏者，采用随机函数将患者分为对照组与观察组各49例。对照组中，男31例，女18例，年龄45～74岁，平均（67.84±5.66）岁，复发转移时间6～51个月，平均（25.64±3.51）个月。病理分期：Ⅲ期28例，IV期21例。原位癌：直肠癌23例，结肠癌26例。分化类型：低分化21例，中分化15例，高分化13例。观察组中，男29例，女20例，年龄44～75岁，平均（68.06±5.68）岁，复发转移时间6～50个月，平均（26.13±3.55）个月。病理分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期23例。原位癌：直肠癌24例，结肠癌25例。分化类型：低分化18例，中分化17例，高分化14例。本研究均在醫院伦理委员会监管下完成，两组性别、年龄、复发转移时间、病理分期、原位癌及分化类型差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2 方法
　　对照组：采用全身化疗治疗。第1～7天静脉滴注5-FU（浙江诚意药业股份有限公司，国药准字H3302 1423），缓慢滴注6～8 h;第1～7天取顺铂[费森尤斯卡比（武汉）医药有限公司，国药准字H20044945]10 mg，快速滴注，静脉化疗，每4周为个化疗周期，连续化疗2个周期。观察组采用HAIC治疗，治疗前均在开腹或者介入下皮下埋置化疗泵，术后1周行肝动脉小剂量持续化疗，化疗方案为：5-FU 0.5 g，d1～d7，缓慢滴注6～8 h，顺铂10 mg，d1～d7，快速滴注）。两组均连续治疗2个周期，治疗完毕后对患者效果进行评估，对患者进行40个月随访。
　　1.3 观察指标
　　（1）疗效率。根据实体瘤疗效标准（RECIST）对两组治疗后2周期从完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD）角度对患者疗效率进行评估[6-7];（2）毒副反应。记录并统计两组治疗后中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐、肝脏毒性、腹泻毒副反应发生率;（3）生存率。记录并统计两组患者40个月无瘤生存率、总生存率。
　　1.4 统计学方法
　　采用SPSS18.0软件处理，计数资料行χ2检验，采用[n（%）]表示，计量资料采用（x±s）表示，行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组疗效比较
　　观察组采用肝动脉持续灌注化疗2周期后近期疗效率为36.73%，高于对照组的24.49%（χ2=6.396，P<0.05）。见表1。
　　2.2 两组毒副反应发生率比较
　　观察组采用肝动脉持续灌注化疗2周期后中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐、肝脏毒性、腹泻毒副反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
　　2.3 两组生存率比较
　　观察组肝动脉持续灌注化疗治疗后无瘤生存率、40个月总生存率均高于对照组（P<0.05）。见表3。
　　3 讨论
　　结直肠癌是临床上常见的恶性肿瘤，多数患者选择全身化疗治疗，但患者耐受性较差，难以达到预期的治疗效果[9-10]。
　　近年来，肝动脉持续灌注化疗在全身化疗失败的不可切除结直肠癌肝转移患者中得到应用。本研究中，观察组采用肝动脉持续灌注化疗2周期后疗效率高于对照组（P<0.05），提示肝动脉持续灌注化疗用于全身化疗失败的不可切除结直肠癌肝转移患者中有助于提高临床疗效。肝动脉持续灌注化疗是一种新型的治疗方法，治疗时通过动脉给药在肝肿瘤的化疗药物浓度是静脉给药的100～400倍，属于最为常用的肝动脉化疗方案[11]。有研究报道[12]，对于无法手术切除的肝转移结直肠癌患者采用HAIC治疗时有助于提高临床效果，且不增加毒副反应发生率。本研究中，观察组采用肝动脉持续灌注化疗2个周期后中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐、肝脏毒性、腹泻毒副反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示将HAIC用于全身化疗失败的不可切除结直肠癌肝转移患者中能获得较高的安全性。 　　有研究显示[13]，实验中采用XELOX方案联合HAIC化疗用于难以手术治疗的肝转移结肠癌患者中，结果表明：XELOX方案联合HAIC化疗用于肝转移结直肠癌患者中能将病灶组织转化为可手术切除的原发灶或转移灶，且患者治疗后3年生存率为76.0%。但该治疗方法存在明显的研究异质性，且患者化疗方案不同、手术标准存在明显的差异性。本研究中患者选择HAIC治疗时以5-FU、顺铂治疗为主。5-FU尿嘧啶是临床上常用的化疗药物，属于尿嘧啶同类物，药物能阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸腺苷酸合成酶并将其轉化为胸苷酸，从而干扰DNA的合成。同时，5-FU尿嘧啶还能干扰RNA的合成，经人体转化、吸收后4 h内消失，且药物被激活的部分能被肿瘤优先摄取，更容易进入脑脊液中，而其余药物则由肝脏作用、发挥良好的抗肿瘤作用。现代药理结果表明[14]，5-FU尿嘧啶属于抗代谢肿瘤物，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶水平，从而阻断脱氧嘧啶核苷酸向胸腺嘧啶核苷核转换，干扰DNA、RNA发挥良好的抑制作用。5-FU尿嘧啶抗肿瘤作用相对较强，已经广泛用于结肠癌、直肠癌、卵巢癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤中。顺铂属于一种金属铂类络合物，药物能与DNA链交叉连接，发挥细胞毒性作用。同时，其通过与细胞核中DNA碱基相互结合，损伤DNA并从各种途径破坏DNA复制、转录，高浓度的顺铂能抑制RNA、蛋白质的合成。现代药理结果表明：顺铂抗癌谱广、乏氧细胞有效、作用性强等优点，已经广泛用于卵巢癌、前列腺癌、脑癌等恶性肿瘤中。临床上肝动脉持续灌注化疗时选择5-FU尿嘧啶、顺铂化疗方案治疗全身化疗失败的不可切除结直肠癌肝转移患者中能协同不同化疗方案优势，能提高患者生存率，并且不同化疗药物联合使用时安全性较高，能促进患者恢复[15]。
　　本研究中，观察组肝动脉持续灌注化疗治疗后无瘤生存率、40个月总生存率均高于对照组（P<0.05）。但患者采用肝动脉持续灌注化疗治疗时应密切监测患者生命体征，评估患者身体情况，对可能产生的毒副反应进行预见性干预，提高患者化疗耐受性，保证患者能顺利完成治疗。对于长期采用肝动脉持续灌注化疗治疗效果不佳者，则应及时调整治疗方案，避免延误最佳治疗时机。
　　综上所述，肝动脉持续灌注化疗用于全身化疗失败的不可切除结直肠癌肝转移患者中效果理想，有助于提高临床疗效率，降低毒副反应发生率，提高患者生存率，值得推广应用。
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