观察阿昔洛韦氯化钠注射液(Ⅱ)对HCMV感染的对反复呼吸道感染老年患者免疫功能的影响及疗效

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　　【摘 要】目的 观察阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）对HCMV感染的对反复呼吸道感染老年患者免疫功能的影响及疗效。方法 对2017年06月-2018年07月间前来我院就诊的200例呼吸道反复感染的老年患者进行HCMV血清学检测，并将检测结果为阳性的176例患者随机分为观察组与对照组两组，各88例。两组患者入院后均给予抗感染、对症等措施治疗，对照组在此基础上给予转移因子口服溶液20ml/支口服，2次/天，连服3个月。观察组在对照组基础上加用阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）静滴治疗，2次/d，7d为一疗程。观察：①比较两组患者治疗前后免疫指标水平变化[血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、CD8+、CD4+、CD3+水平的变化];②检测比较两组治疗后HCMV阳性率变化情况;③比较两组患者治疗前后氧化应激反应指标[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）];④比较两组患者临床疗效及药品不良反应情况。结果 ①除CD8+外，两组患者治疗后体液免疫和细胞免疫各指标较治疗前均明显升高（P<0.05），但观察组较对照组提升更为明显（P<0.05）;②经治疗后两组患者HCMV阳性率均有所下降，但观察组患者阳性率显著低于对照组（P<0.01）;③观察组总有效率显著高于对照组（P<0.01）;④经治疗后两组氧化应激反应指标均较治疗前有所改善，但观察组更为显著（P<0.05）。⑤两组患者用药过程中均无明显不良反应发生。结论 对于呼吸道反复感染老年患者，应积极开展HCMV的血清学检测，对于检测结果为阳性的患者应用阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）联合免疫调节剂治疗，可起到增效减毒的辅助治疗作用，对于提高老年患者的机体整体免疫功能，有着积极的临床意义，并且临床安全性好，无明显不良反应，值得临床借鉴推广应用。
　　【关键词】反复呼吸道感染;老年患者;人巨细胞病毒感染;阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）;免疫功能
　　【中图分类号】R978.7 【文献标识码】C 【文章编号】1672-3783（2019）06-03--01
　　反复呼吸道感染是呼吸内科较为常见的呼吸道疾病，好发于老年人群，其病因主要为机体免疫功能失调或低下。在老年患病人群中，又以同时伴呼吸道其他慢性并发症最为常见，例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病等。老年人群由于各脏器功能生理周期性、退行性变化，免疫功能也随着年龄增长而存在逐渐衰老的现象，再加上其他多种疾病共存对免疫功能的影响，造成机体整体免疫功能紊乱失调或低下，从而导致细菌、病毒等易感，对老年患者的身心健康造成严重影响，严重影响患者的生活和生存质量。既往临床对于本病的治疗，多以抗生素为主，但抗生素的过多应用易使细菌耐药机会增加和院内感染机会增加[1]，且对淋巴细胞转化有抑制作用，感染与免疫功能低下之间也可呈现恶性循环，使病情继续恶化。因此，对于老年人的呼吸道反复感染的临床治疗，增强免疫调节机制是一项非常重要的抗感染的辅助治疗方法，而从病因入手，采取恰当的治疗药物和治疗方案就显得尤为重要。人巨细胞病毒（Human Cytomegalovirus，HCMV）在人群中感染非常普遍，流行病学调查显示：血清HCMV抗体阳性率随着年龄的增长而逐渐升高，女性高于男性，内陆地区高于沿海地区，其中发达国家人群感染率为40%～60%，发展中国家几乎达到95%以上[2]。近年来的医学研究也表明，人巨细胞病毒感染不仅仅与动脉粥样硬化、高血压、糖尿病等的发生发展密切相关，同时也与免疫功能异常降低密切相关[3，4]，针对这种情况，我院在既往常规对症治疗基础上，积极开展HCMV血清學检测，对HCMV血清学检测结果为阳性的老年患者，加用阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）进行辅助治疗，取得优异临床治疗效果，现报道如下，以期为本病的临床治疗提供更多参考依据。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　经报医院伦理委员会批准及患者知情同意，对2017年06月-2018年07月间前来我院就诊的160例呼吸道反复感染的老年患者进行HCMV血清学检测，并将检测结果为阳性的140例患者随机分为观察组与对照组两组，各70例。观察组男37例，女33例，年龄61～78年，平均年龄（68.72±6.27）岁，病程4-6年，平均病程（4.1±1.4）年;对照组男36例，女34例，年龄60～77年，平均年龄（68.13±6.43）岁，病程4-6年，平均病程（4.2±1.5）年。两组患者一般资料比较（P>0.05），差异无统计学意义，具有可比性。
　　纳入标准：所有入选患者均符合《实用内科学》[5]中的诊断标准：①年龄>60岁;反复上呼吸道感染，1年内发病>6次或半年内发病>4次。②上呼吸道感染以具备鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽或发热为依据。每次发病病程>5d或每例每年患肺部感染2次以上。③取血之前未使用任何免疫增强剂、免疫抑制剂等免疫调节剂。④本人对此次观察知情并签署知情同意书。
　　排除标准：①先天性免疫功能缺陷、重度营养不良和肺结核患者;②治疗前4周使用过免疫调节剂。③未签署本次观察知情同意书者。
　　1.2 治疗方法
　　两组HCMV血清学特异性抗体检测结果为阳性的老年患者入院后均给予常规抗感染及对症治疗，若遇急性发作期则常规给予抗感染、祛痰、止咳、平喘、解痉及纠正水电解质、酸碱平衡失调等对症处理，且体温>39℃者给予物理降温。在此基础上，对照组给予转移因子口服溶液（生产企业：江西赣南海欣药业股份有限公司，规格：10ml：15mg/支，批准文号：国药准字H20054589）10ml口服，2次/支，2次/天，连续3个月。观察组在对照组基础上加用阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）（商品名：洁罗维注射液，生产企业：四川科伦药业有限公司，规格：0.1g：100mL/瓶，批准文号：国药准字H19984147）静滴治疗，200∽300ml/次，2次/d，7d为一疗程。 　　1.3 观察指标及疗效判断
　　两组患者均在治疗前以及治疗3个月后，于清晨空腹状态采集静脉血并分离血清待测。
　　1.3.1 HCMV阳性率检测方法
　　T2DM患者入院后治疗前及治疗3个月后均进行HCMV特异性抗体IgM、IgG阳性检测。将入院后检测结果为阳性患者纳入本次观察，具体检测方法如下：
　　人巨细胞病毒IgM、IgG检测：通过ELISA试剂盒（提供单位：美国Biocheck公司）对血浆人巨细胞病毒lgG和人巨细胞病毒IgM实施检测阳性率，步骤严格按照操作说明进行。结果判定：在450nn波长下采用酶标仪测定吸光值并记录结果，若待测样品的吸光值超过阴性质控孔的2.1倍，则为阳性，反之，则为阴性。
　　1.3.2 免疫功能指标检测方法
　　采用免疫散射速率法测定外周血免疫球蛋白IgM、IgA、IgG水平，自动特定蛋白分析仪（BN100型）及免疫球蛋白均来自美国Dade-Behring公司。
　　采用流式细胞仪进行外周血T淋巴细胞亚群（CD8+、CD4+、CD3+）水平测定，流式细胞仪和试剂均来自美国Beckman Coulter公司。
　　1.3.3 氧化应激反应指标检测方法
　　采用邻苯三酚自氧化抑制比色法检测超氧化物歧化酶（SOD），采用硫代巴比妥酸反应产物比色法检测丙二醛（MDA）。采用二硫代双硝基苯甲酸比色法检测谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）。（试剂盒提供单位：南京建成生物工程研究所）
　　1.3.4 临床疗效评估
　　显效：经治疗后，半年内未发生呼吸道感染、或仅发生呼吸道感染1次。
　　有效：经治疗后，半年内呼吸道感染发作频率较前明显减少、或病情较前减轻、或病程较前缩短。
　　无效：经治疗后，半年内呼吸道感染频率、病情和病程较前均无明显的变化或加重。
　　总有效率=（显效+有效）/总人数*100%。
　　1.4 观察指标
　　①比较两组患者治疗前后体液免疫各免疫指标（IgM、IgA、IgG、CD8+、CD4+、CD3+）水平变化情况;②检测比较两组治疗后HCMV阳性率变化情况;③检测两组治疗前后氧化应激反应指标[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）]变化情况。④比较两组治疗后的临床治疗治疗效果;⑤观察药物临床使用过程中不良反应发生情况。
　　1.5 统计分析
　　本次研究观察采用SPSS19.0统计学数据处理软件进行处理分析，连续性变量以（），计量资料采用t值检验，计数资料采用X2值检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组患者治疗前后体液免疫功能变化情况比较
　　两组患者治疗前血清免疫球蛋白IgG、IgA和IgM水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组患者血清IgG、IgA和IgM水平较治疗前明显上升（P<0.05），而对照组治疗前后血清IgG、IgA和IgM水平无明显变化（P>0.05）。治疗后观察组患者血清IgG、IgA和IgM水平明显高于对照组（P<0.05）。见表1。
　　2.2 两组患者治疗前后外周血T淋巴细胞亚群水平变化比较
　　治疗前观察组与对照组患者在CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平变化比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。经治疗3个月后，两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治疗前，CD8+均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01）;治疗后同期比较，观察组患者CD3+、CD4+水平均高于对照组，CD8+低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。见表2。
　　2.3 两组患者治疗后HCMV IgG阳性率检测结果比较
　　治疗前两组患者HCMV总阳性率均为100.00%（70/70），经治疗后均较治疗前有所降低，对照组检出HCMV阳性患者59例，阳性率为84.29%（76/90），与治疗前比较，（P<0.05）;观察组为8例，阳性率为11.43%（8/70），与治疗前比较，（P<0.01）;治疗后两组同期比较，观察组相比对照组在阳性率降低方面，具有显著差异性优势（P<0.01），详见表3。
　　2.4 两组治疗前后血清氧化应激指标变化情况比较
　　治疗前两组患者SOD、GSH-PX、MDA比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后两组患者血清SOD、GSH-PX顯著高于治疗前，MDA显著低于治疗前（P<0.05），但两组间比较，观察组更为显著（P<0.05），详见表4。
　　2.5 两组患者临床治疗效果比较
　　2.6 不良反应发生情况
　　3 讨论
　　老年人群因其生理和组织器官的改变及功能的下降，免疫功能随着年龄增加存在逐渐衰老退化的现象，同时又因伴随其他慢性并发症的多重影响，例如高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张等等，造成机体整体内免疫功能进一步紊乱失调或低下，从而为人巨细胞病毒的潜伏激活感染创造基础条件。人巨细胞病毒因其感染特性在人体内很难被清除，当机体免疫功能正常时往往呈潜伏隐性感染状态，在机体免疫功能降低时则又被激活呈显性感染状态。HCMV的激活和显性感染不仅仅让受感染患者产生临床各科室的相关疾病，也导致受感染患者机体内大量促炎性因子生成加重机体炎症反应程度，同时伴随大量氧自由基的产生和堆积，造成机体内氧自由基生成和消除动态平衡失衡，从而对机体免疫细胞造成脂质过氧化损伤，改变细胞的生存微环境，导致细胞凋亡，促使受感染患者机体整体免疫功能进一步低下。近年来的临床基础医学研究也证明，人巨细胞的激活感染不仅与人体免疫功能异常降低密切相关[6-8]，同时也进一步加重和推进老年患者的病情病程，影响老年患者人群的生活质量和生存率。 　　呼吸道反复感染的发作以及临床大剂量抗生素的使用，容易造成免疫功能本就偏低的老年患者群体耐药性的增加和二重感染的发生概率增加，严重者甚至进一步发展为呼吸衰竭、心力衰竭、肾功能衰竭等多脏器功能衰竭而危及生命。因此，对于呼吸道反复感染的老年患者，改善和增强免疫功能，增强抗感染能力，防止并发症，减少抗生素应用次数及毒副作用，减少住院次数，降低医疗费用，提高老年人生活质量是本病治疗的初始目的。我们在既往抗菌抗感染等常规对症治疗基础上，不仅仅采取应用免疫调节剂来改善患者的免疫功能，同时从影响免疫功能的多种因素考虑，对入院的老年患者积极进行HCMV血清学检测，对检测结果为阳性的老年患者，积极应用阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）进行辅助治疗，取得优异治疗疗效，从本次观察结果表明，阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）联用转移因子口服溶液的观察组在体液免疫IgG、IgA、IgM和细胞免疫CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的各个免疫指标的改善和提升方面，都显著优于单用免疫调节剂转移因子口服溶液的对照组（P<0.05）。
　　阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）是四川科伦药业有限公司研发的新一代抗病毒和抗氧化复方专利制剂，产品主要成分包括阿昔洛韦、甲硫氨酸、烟酰胺、甘氨酸、脯氨酸。相比既往临床常用的单一阿昔洛韦制剂，本品的专利组合物工艺能使阿昔洛韦更易溶于水，药物的生物利用度也更高，能显著提高阿昔洛韦的蛋白结合率，从而延长了阿昔洛韦的半衰期，所以临床上实际使用时可推荐按0.1-0.3g/次，bid;联合用药时0.1-0.2g/次，qd应用;同时，因产品组合物工艺避也免了药物在肾小管内结晶沉淀所导致的急性肾功能衰竭的发生，安全性也更高。在药理作用机制方面：阿昔洛韦在感染细胞中被迅速磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯后，一方面对病毒DNA多聚酶产生抑制作用，阻止病毒的复制;另一方面在DNA多聚酶的作用下与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断，抑制病毒的复制，从而达到有效清除病毒和降低病毒总阈值的作用。甲硫氨酸是谷胱甘肽合成的前体物质[12]，而谷胱甘肽可保护细胞免受氧自由基的损伤。Grimmble等 [9]（1998）研究表明：甲硫氨酸的足量、規范补充可以迅速增加人体内谷胱甘肽（GSH）的合成，在还原型谷胱甘肽（GSH）与氧化型谷胱甘肽（GSSG）的循环过程中清除自由基，改善调节氧化应激状态。本次观察表明，治疗前两组患者SOD、GSH-PX、MDA比较差异无统计学意义（P>0.05），但在治疗3个月后两组患者血清SOD、GSH-PX显著高于治疗前，MDA显著低于治疗前（P<0.05），但两组间比较，观察组更为显著（P<0.05）。
　　通过检测血清中HCMV IgM、IgG可以间接证实体内HCMV感染的存在。HCMV IgG能够提示HCMV既往的感染史，HCMV IgM则反映近期感染的指标，本次观察发现160例入院患者进行HCMV血清学检测，阳性率为87.50%（140/160），存在普遍偏高的情况，经治疗后两组阳性率均有所改善，但观察组相比对照组在HCMV的阳性率改善方面更具有明显优势（P<0.01），我们认为这应该是归于产品的抗病毒和抗氧化双重作用机制。
　　转移因子口服液是以健康猪或牛脾脏为原料，通过人工方法制成的含多肽氨基酸和多核苷酸混合物的溶液，是临床目前常用的免疫功能调节剂，对提高血清免疫球蛋白 IgG、IgA和 IgM 水平，增强机体的体液免疫功能有着积极的推动作用。综上所述，对于免疫功能本就偏低的呼吸道反复感染老年患者，特别是伴临床其他慢性疾病的老年患者，建议积极推行开展HCMV的血清学检测，对于检测结果为阳性的老年患者，应用阿昔洛韦氯化钠注射液（Ⅱ）联合免疫调节剂治疗，可起到增效减毒的辅助治疗作用，对于提高老年患者的机体整体免疫功能，有着积极的临床意义，并且临床安全性好，无明显不良反应，值得临床借鉴推广应用。
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