LMR值对R-CHOP方案初治滤泡性淋巴瘤患者的效果及预后的影响

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　　[摘要] 目的 探討LMR值对R-CHOP方案初治滤泡性淋巴瘤患者的效果及预后的影响。 方法 选择2013年1月～2016年1月在我院诊断治疗的初始滤泡淋巴瘤患者88例为研究对象，所有患者均采用R-CHOP方案化疗。比较低危、中危、高危患者的临床疗效及预后;比较LMR≥4.7与<4.7患者临床疗效及预后。 结果 低危患者总有效率最高，其次为中危组，高危组最低，差异有统计学意义（P<0.05）。LMR≥4.7患者临床疗效显著高于<4.7组，差异有统计学意义（P<0.05）。低危患者平均生存期最长，其次为中危，两组均显著高于高危患者，差异有统计学意义（P<0.05）;低危组3年无进展生存率显著高于高危组，第2年生存率与第3年生存率显著高于高危组，差异有统计学意义（P<0.05）。LMR≥4.7患者平均生存率显著较<4.7的患者，3年无进展生存率显著高于<4.7的患者，第2年生存率与第3年生存率均显著高于<4.7的患者，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 LMR≥4.7初治滤泡性淋巴瘤患者采用R-CHOP方案化疗效果更好，3年无进展生存率更高。
　　[关键词] R-CHOP化疗方案;初治滤泡性淋巴瘤;LMR值;预后
　　[中图分类号] R733.4          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）12-0038-04
　　Effect of LMR value on the effect and prognosis of patients with newly diagnosed follicular lymphoma initially treated by R-CHOP regimen
　　XU Nengwen   LI Linjie   LIU Wei'e   CHEN Yanjie   ZHU Mengping   LIU Min   ZHOU Yan
　　Department of Hematology， Lishui Central Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China
　　[Abstract] Objective To investigate the effect of LMR on the efficacy and prognosis of patients with newly diagnosed follicular lymphoma initially treated by R-CHOP regimen. Methods 88 patients with initial follicular lymphoma diagnosed and treated in our hospital from January 2013 to January 2016 were selected as subjects. All patients were treated with R-CHOP chemotherapy. The clinical efficacy and prognosis of low-risk， intermediate-risk， high-risk patients were compared. The clinical efficacy and prognosis of patients with LMR≥4.7 and <4.7 were compared. Results The low-risk patients had the highest total efficiency， followed by the intermediate-risk group， and the high-risk group was the lowest， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The clinical efficacy of patients with LMR≥4.7 group was significantly higher than that of the LMR <4.7 group， and the difference was statistically significant（P<0.05）.The average survival time of the low-risk patients was the longest， followed by the intermediate risk， both significantly higher than that of the high-risk group. The difference was significant（P<0.05）. The three-year progression-free survival rate in the low-risk group was significantly higher than that in the high-risk group. The 2-year survival rate and the 3rd year survival rate in the low- risk group were significantly higher than those of the high-risk group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The average survival rate of patients with LMR ≥4.7 was significantly higher than that of patients with <4.7，and the three-year progression-free survival rate of patients with LMR ≥4.7 was significantly higher than that of patients with <4.7. The second-year survival rate and the third-year survival rate of patients with LMR ≥4.7 were significantly higher than those with<4.7， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Patients with newly diagnosed follicular lymphoma with LMR ≥ 4.7 have better R-CHOP regimen and a higher 3-year progression-free survival rate. 　　[Key words] R-CHOP chemotherapy regimen; Initial treatment of follicular lymphoma; LMR value; Prognosis
　　滤泡性淋巴瘤在全世界占非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma，NHL）的22%。滤泡性淋巴瘤最常见的表现是无痛性淋巴结肿大，典型表现为多部位淋巴组织侵犯，有时可触及滑车上淋巴结肿大。血液病理学专家评估一个合适的活检足以作出滤泡性淋巴瘤的诊断。滤泡性淋巴瘤是对化疗和放疗最有效的恶性肿瘤之一[1]。外周血淋巴细胞（absolute lymphocyte count，ALC）/单核细胞（absolute monocyte count，AMC）即淋巴细胞单核细胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）可以反映机体免疫状态，在一定程度上可以用于判断患者预后[2]。有研究显示，LMR是霍奇金淋巴瘤患者预后不良的独立影响因素[3]。R-CHOP化疗方案是当今被证实为最有效的治疗淋巴瘤的方案之一，是临床常用的化疗方案[4]。本文旨在分析R-CHOP化疗方案对初治滤泡性淋巴瘤患者LMR值的影响以及治疗后患者预后情况，以期为临床提供参考，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选择2013年1月～2016年1月在我院诊断治疗的初始滤泡淋巴瘤患者88例为研究对象。纳入标准：经病理活检确诊为滤泡性淋巴瘤，CD20阳性，采用R-CHOP化疗方案，临床资料完整。排除标准：其他类型淋巴瘤，非初治，其他方式治疗，预计生存期<3个月，对治疗方案严重不耐受，未进行规范化治疗者。本研究经过医院医学伦理委员会同意。88例患者中，男49例，女39例，年龄21～68岁，平均（46.8±13.3）岁;其中53例患者年龄≤60周岁;病理分级：1级28例，2级32例，3级28例;治疗前22例患者Hb<120 g/L，25例患者LDH>245 U/L;28例患者受累淋巴结区域超过4个;24例LMR≥4.7;Ann Arbor临床分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期25例，Ⅲ期41例，Ⅳ期13例;国际预后指数：低危38例，中危28例，高危22例。
　　1.2 治疗方法
　　所有患者均采用R-CHOP方案化疗，每4周1次，根据情况，化疗次数1～5次，中位疗程数3次。化疗方案：利妥昔单抗（瑞士豪迈夫-罗氏公司，批准文号S20120004）375 mg/m2，使用前采用吲哚美辛栓（湖北东信药业有限公司，国药准字H42021462）50 mg纳肛，异丙嗪（上海禾丰制药有限公司，国药准字H31021490）25 mg肌肉注射，地塞米松（广西万德药业股份有限公司，国药准字H20113234）5 mg静脉推注，预防过敏，应用全程行心电监护。环磷酰胺（山西普德药业有限公司，国药准字H14023686）750 mg/m2，阿霉素（意法玛西亚，批准文号H20130186）50 mg/m2，长春新碱[费森尤斯卡比（武汉）医药有限公司，国药准字H2004 5032）]1.4 mg/m2，泼尼松（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020824）50 mg，第1～5天，每天2次。
　　1.3 评价方法
　　疗程结束后，行PET/CT扫描进行效果评估，根据情况分为完全缓解（CR，肿瘤病变完全消失，并维持1个月以上）、部分缓解（PR，肿瘤病灶的最大直径及其最大的垂直横径的乘积缩小50%以上，并持续1个月以上，其他病灶无增大，无新病灶出现）、疾病稳定（SD，肿瘤病灶的两径乘积缩小不足50%，或增大不超过25%，持续1个月以上，无新病灶出现）、疾病进展（PD，肿瘤病灶的两径乘积增大25%以上或出现新病灶），完全缓解+部分缓解为总有效。随访3年，记录第1年、第2年以及第3年生存率，统计无进展生存率及总生存之间。无进展生存率为确诊至复发、疾病进展或死亡时间。总生存时间为确诊至末次随访或者死亡时间。比较不同国际预后指数（低危、中危、高危）患者的临床疗效及预后;比较LMR≥4.7与<4.7患者临床疗效及预后。
　　1.4 统计学方法
　　采用SPSS15.0统计学软件对数据进行分析，计数资料采用χ2检验，校正χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 不同国际预后指数患者临床疗效比较
　　低危患者总有效率最高，其次为中危组，高危组最低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2.2 不同ALC/AMC水平患者临床疗效分析
　　ALC/AMC≥4.7患者临床疗效显著高于<4.7组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
　　2.3 不同国际预后指数患者预后指标比较
　　低危患者平均生存期最长，其次为中危，两组均显著高于高危患者，差异有统计学意义（P<0.05）;低危组3年无进展生存率显著高于高危组，第2年生存率与第3年生存率显著高于高危组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。不同国际预后指数患者随访3年生存率曲线见图1。
　　2.4 不同ALC/AMC水平患者预后指标比较
　　ALC/AMC≥4.7患者平均生存率显著较<4.7的患者，3年无进展生存率显著高于<4.7的患者，第2年生存率与第3年生存率均显著高于<4.7的患者，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。随访3年两组生存率曲线见图2。
　　3 讨论
　　滤泡性淋巴瘤是滤泡中心细胞淋巴瘤，多为中心细胞、中心母细胞混合。肿瘤细胞仪中心细胞为主，而中心母细胞较少，生长类型至少部分为滤泡性，但可见弥漫性区域生长。滤泡性淋巴瘤发病率在NHL中仅次于DLBCL，好发于成人，男女比例基本相同，病变广泛，主要侵犯骨髓，其他结外器官受侵少見，病程进展缓慢，预后好。晚期滤泡性淋巴瘤不能治愈。早期的滤泡性淋巴瘤可治愈。早期滤泡性淋巴瘤治疗后10年无进展生存率在42%～76%，大部分约为50%，10年总生存率大约为42%～82%。本次研究纳入的患者随访3年，无进展生存率为72.7%（64/88），预后指数为低危的患者无进展生存率要显著高于高危的患者，这提示预后指数对评价滤泡性淋巴瘤R-CHOP化疗方案治疗的患者预后具有显著的预测效果。国际预后指数是从进展性NHL发展未来的，在所有各种临床类型的淋巴瘤均使用，现在临床上作为治疗反应、复发、生存情况的一个预后评估因子[5，6]。在本次研究中，国际预后治愈高危的患者临床有效率也显著低于低危的患者，提示淋巴瘤国际预后指数对预判滤泡性淋巴瘤R-CHOP化疗方案治疗的临床疗效也具有临床意义。 　　R-CHOP方案是目前治疗淋巴瘤最有效的方案之一[7]。CHOP化疗方案是治疗非霍奇金淋巴瘤常用的化疗方案，对高度恶性的淋巴瘤采用CHOP为主的化疗方案，完全缓解率在51%～54%，长期无病生存率为49%[8]。CHOP治疗大细胞淋巴瘤一般给予6个疗程，完全缓解后至少加2个疗程，化疗中ADM、CTX的剂量强度是重要的预后因素，而是否获得完全缓解与长期生存密切相关[9]。其中R为利妥昔单抗，主要用于CD20+的B细胞淋巴瘤，具有较好的耐受性与安全性。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合[11，12]。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前前B细胞、正常浆细胞或其他正常组织不表达CD20。95%以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20。抗原抗体结合后，CD20不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。B细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体依赖细胞的细胞毒作用（ADCC）[13，14]。R-CHOP化疗方案成为治疗CD20+的B细胞性非霍奇金淋巴瘤的一线治疗标准，能够显著提高疾病缓解率、无疾病进展生存期以及总生存期[15]。
　　研究显示，在淋巴瘤患者中机体获得性免疫异常及肿瘤微环境与预后密切相关，淋巴细胞正常发挥功能时能够有效识别恶性肿瘤细胞，并进行免疫清除[16，17]。单核细胞能抑制宿主抗肿瘤T细胞的免疫功能，促进肿瘤血管的生成，有利于肿瘤细胞逃离免疫细胞清除作用，促进肿瘤细胞增殖、侵犯及转移，疾病进展。淋巴细胞绝对值是机体免疫功能代表，单核细胞与T细胞分化成熟障碍相关[18]。有研究显示，HL的预后与患者外周血淋巴细胞绝对值相关，ALC越低，单核细胞绝对值越高，LMR越低，均是HL预后不良的高危因素[19]。单核细胞能够抑制T淋巴细胞增殖、分化成熟是其促进疾病进展的独立危险因素[20]。临床上将LMR作为反映机体细胞免疫功能是否正常的抑制指标。AMC绝对值增加或ALC绝对值升高均提示细胞免疫异常。研究显示，ALC低或者AMC高的患者总的生存时间下降，治疗反应率相对较低。在本次研究中也有相似的结果，LMR高的患者生存时间长，3年无进展生存率更高，3年总的生存率也更高，治疗有效率更好。
　　综上所述，R-CHOP化疗方案是治疗初治滤泡性淋巴瘤的有效方案，而患者淋巴瘤预后指数与患者的临床疗效、预后均有关系，LMR对患者的临床疗效及预后也密切相关，可以作为判断治疗反应情况及预后的指标。
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　　（收稿日期：2019-01-19）
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